3 月21日，國際學(xué)術(shù)期刊iScience在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）胡紅雨研究組的研究論文：“Designer polyQ fusion proteins sequester USP7/HDM2 for modulating P53 functionality”。該研究基于多聚谷氨酰胺（Polyglutamine, PolyQ）融合蛋白技術(shù)，提出了一種全新的調(diào)制細(xì)胞功能的策略方案。通過人工設(shè)計(jì)的PolyQ融合蛋白特異性地募集USP7或HDM2到包涵體中，降低靶蛋白USP7或HDM2的可利用率，從而調(diào)控細(xì)胞中P53蛋白的穩(wěn)定性和下游基因的表達(dá)。這一策略不僅為靶向P53信號(hào)通路提供了新的思路，同時(shí)也為腫瘤治療開辟了一種可能的干預(yù)途徑。
蛋白質(zhì)積聚（Aggregation）是細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的生物學(xué)過程。然而，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)積聚也可能對(duì)細(xì)胞的信號(hào)通路起著一定的調(diào)控作用。USP7和HDM2是P53信號(hào)通路的核心調(diào)控因子，它們分別通過去泛素化或泛素化過程調(diào)節(jié)P53蛋白的穩(wěn)定性。USP7的去泛素化活性可延長HDM2的半衰期，增強(qiáng)其對(duì)P53蛋白的泛素化作用，降低P53的蛋白質(zhì)水平；而HDM2作為E3泛素連接酶直接介導(dǎo)P53蛋白的降解。因此，PolyQ融合蛋白靶向抑制USP7或HDM2可能成為增強(qiáng)P53功能，抑制腫瘤進(jìn)展的有效策略。
在本研究中，研究人員設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一系列PolyQ融合蛋白，其中PolyQ-IRF（IRF序列：SPGEGPSGTG）融合蛋白能夠有效募集USP7，并降低其在細(xì)胞中的可溶性和可利用率，從而影響USP7對(duì)P53蛋白的調(diào)控作用。并且，該融合蛋白還能夠通過影響USP7對(duì)HDM2的去泛素化作用，促進(jìn)HDM2的降解，間接增強(qiáng)P53的穩(wěn)定性。PolyQ-PMI（PMI序列：TSFAEYWNLLSP）可直接募集HDM2，減少其可溶性和可利用率，從而影響其對(duì)P53的泛素化能力，增強(qiáng)P53蛋白的穩(wěn)定性。這些PolyQ融合蛋白通過穩(wěn)定P53蛋白增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而促進(jìn)P53下游基因P21和PUMA的表達(dá)。。該研究不僅驗(yàn)證了PolyQ融合蛋白在調(diào)制P53信號(hào)通路中的功效，同時(shí)也為基于PolyQ融合蛋白技術(shù)的腫瘤靶向治療提供了新的潛能。
本成果為研究蛋白質(zhì)積聚與細(xì)胞信號(hào)通路的關(guān)系提供了新的視角，同時(shí)也為開發(fā)腫瘤治療策略提供了新的研究思路，展現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，PolyQ融合蛋白技術(shù)可能具有更廣泛的應(yīng)用潛力，未來可進(jìn)一步探索該技術(shù)在其它信號(hào)通路中的應(yīng)用，為人類疾病的靶向治療提供更多的可能性。
分子細(xì)胞卓越中心博士研究生張祥樂為該論文的第一作者，胡紅雨研究員為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目的資助，并得到了分子細(xì)胞卓越中心分子技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)的大力支持。
PolyQ融合蛋白對(duì)USP7和HDM2的募集作用及對(duì)P53穩(wěn)定性的影響。PolyQ-IRF融合蛋白可以通過其融合的IRF序列將USP7募集到積聚物中，該過程降低細(xì)胞中USP7的溶解性和可利用率，影響了其對(duì)HDM2的去泛素化過程，從而增強(qiáng)了P53的穩(wěn)定性。PolyQ-IRF融合蛋白還可以通過HDM2與USP7的相互作用將HDM2募集到積聚物中，減少HDM2的可用率，進(jìn)一步增加P53的穩(wěn)定性。另一方面，由于USP7可能直接使P53蛋白去泛素化，過度募集USP7可能會(huì)干擾P53的去泛素化途徑，導(dǎo)致P53的穩(wěn)定性降低。PolyQ-PMI融合蛋白可以通過其融合的PMI序列直接將HDM2募集到積聚物中，減少細(xì)胞中HDM2的溶解性和可利用率，導(dǎo)致P53泛素化的減少和穩(wěn)定性的增強(qiáng)。[引自Zhang et al, iScience (2025), doi：org/10.1016/j.isci.2025.112025]。
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