3月17日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）許琛琦研究組與上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王皞鵬課題組、美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dario Vignali課題組、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院孔燕課題組及百濟(jì)神州沈志榮團(tuán)隊(duì)的合作研究成果：“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”。該研究首次闡明了免疫檢查點(diǎn)LAG3受體激活的分子開(kāi)關(guān)機(jī)制，并開(kāi)發(fā)了基于功能性生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)體系，為靶向免疫檢查點(diǎn)的精準(zhǔn)治療提供了新策略。
免疫檢查點(diǎn)是T細(xì)胞表面的抑制性受體，腫瘤可通過(guò)激活這些受體來(lái)抑制T細(xì)胞功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除這種抑制作用，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫響應(yīng)，相關(guān)研究曾獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。繼PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向藥物于2023年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為第三個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)藥物，標(biāo)志著腫瘤免疫治療的又一次重要進(jìn)展。與其他免疫檢查點(diǎn)療法類(lèi)似，LAG3免疫療法的臨床響應(yīng)率仍然不高，僅有部分患者從中獲益。如何精準(zhǔn)篩選可能獲益的患者群體成為當(dāng)前急需突破的臨床瓶頸。破解這一難題需要對(duì)LAG3的作用機(jī)制有深入的認(rèn)識(shí)。然而，自1990年LAG3被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其配體結(jié)合如何觸發(fā)LAG3受體活化的分子機(jī)制一直不清楚，成為困擾該領(lǐng)域多年的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。
為探究LAG3受體的激活機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白質(zhì)譜技術(shù)對(duì)LAG3蛋白的翻譯后修飾（PTM）進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)LAG3受體結(jié)合配體后，其K498位點(diǎn)發(fā)生快速多泛素化修飾。這種泛素化修飾不會(huì)介導(dǎo)LAG3的降解，反而對(duì)LAG3的功能具有關(guān)鍵作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，這一泛素化修飾是開(kāi)啟LAG3免疫抑制功能的分子開(kāi)關(guān)。LAG3近膜區(qū)富含堿性殘基信號(hào)基序（Basic residue Rich Sequence，又稱BRS基序），緊隨其后的是關(guān)鍵信號(hào)域FSALE以及泛素化位點(diǎn)。在靜息狀態(tài)時(shí)，LAG3的胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)域被埋藏在細(xì)胞膜中，從而隔離信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程；當(dāng)配體與LAG3受體結(jié)合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內(nèi)信號(hào)域從細(xì)胞膜中釋放出來(lái)，從而有效激活LAG3的免疫檢查點(diǎn)功能（圖1）。這種由泛素化介導(dǎo)的"埋藏-釋放"動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制，揭示了一種全新的受體活化方式。
基于上述LAG3激活機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了一種新型的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。結(jié)果表明，這種表征LAG3受體激活狀態(tài)的功能性生物標(biāo)志物（Functionality Biomarker）較傳統(tǒng)的單一表征LAG3表達(dá)的生物標(biāo)志物（Expression Biomarker）具有顯著的優(yōu)勢(shì)：在臨床研究中，功能性生物標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確區(qū)分治療獲益人群，其表達(dá)水平在獲益組較非獲益組升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，傳統(tǒng)表達(dá)生物標(biāo)志物僅顯示出6.5倍的差異且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
綜上，該研究不僅揭示了泛素化介導(dǎo)的LAG3動(dòng)態(tài)調(diào)控新機(jī)制，還開(kāi)發(fā)了新型的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，為基于LAG3的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法提供了新的思路和臨床應(yīng)用前景。這項(xiàng)工作是BRS基序生物學(xué)功能的又一重要案例。許琛琦研究組長(zhǎng)期研究BRS介導(dǎo)的近膜靜電調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)約70%的人類(lèi)單跨膜蛋白的胞內(nèi)近膜區(qū)含有BRS基序，其中包括重要的免疫受體TCR、BCR、CD28、LAG3、PD-L1、IL7R等。帶正電的BRS基序可以與細(xì)胞膜上的酸性磷脂和蛋白質(zhì)中的酸性殘基或者芳香族殘基發(fā)生靜電相互作用，離子和膜物理化學(xué)性質(zhì)等環(huán)境因素可以調(diào)控這些相互作用，從而在膜附近形成動(dòng)態(tài)的靜電網(wǎng)絡(luò)。目前許琛琦和合作者已經(jīng)證明BRS基序可以調(diào)控免疫受體的磷酸化、泛素化、液液相分離、機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程。詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)https://xulab.sibcb.ac.cn/，代表性論文包括Cell 2008, Nature 2013, Cell Res 2017, Nat Struc Mol Biol 2017, Cell 2020, Immunity 2024等。
上?？萍即髮W(xué)生命學(xué)院博士后姜勇、2025屆博士畢業(yè)生戴安冉、2022級(jí)博士研究生黃雨薇、分子細(xì)胞卓越中心李華副研究員與美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院崔健博士為論文的共同第一作者。上?？萍即髮W(xué)常任副教授王皞鵬、分子細(xì)胞卓越中心許琛琦研究員、美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院Dario A.A. Vignali教授、北京腫瘤醫(yī)院孔燕教授以及百濟(jì)神州沈志榮博士為論文的共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心博士生楊皓晨、任正旭、薛蠻蠻參與研究工作。該項(xiàng)工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委以及科學(xué)探索獎(jiǎng)、尚思探索學(xué)者基金會(huì)的項(xiàng)目資助，該研究得到分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)，以及蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施（https://cstr.cn/31129.02.NFPS）核磁共振系統(tǒng)（https://cstr.cn/31129.02.NFPS.NMRSystem）工作人員的技術(shù)支持和協(xié)助，特別是在數(shù)據(jù)收集與分析方面。
圖1 免疫檢查點(diǎn)LAG3受體的激活機(jī)制示意圖
文章鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0
