2月20日，國際學術期刊Science Bulletin在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究組和鄒衛(wèi)國研究組的合作研究成果：“Therapeutic circRNA aptamer alleviates PKR-associated osteoarthritis”。該研究首次提出利用ds-cRNA適配體作為PKR抑制劑治療OA的概念，并評估了其體內遞送策略、在體安全性和有效性。
近年來研究發(fā)現，線粒體來源的dsRNA（mt-dsRNA）在軟骨細胞中異常激活PKR等模式識別受體，提示PKR與OA之間密切關聯。研究團隊通過臨床骨關節(jié)炎患者樣本分析、建立骨關節(jié)炎小鼠模型，并結合PKR敲除動物小鼠模型，系統驗證了 PKR 異常激活在骨關節(jié)炎發(fā)病機制中的關鍵作用，確立了 PKR 作為骨關節(jié)炎治療的重要靶點（圖1）。
基于RNA分子的診療策略正快速發(fā)展，如小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）以及獲得2023年諾貝爾獎的mRNA疫苗，RNA療法正在推動生物醫(yī)學領域的進步。相比于線性mRNA，環(huán)形RNA（circular RNA）因其閉環(huán)結構，展現出高穩(wěn)定性、特殊折疊構象和低免疫原性，并且不需要化學修飾，合成方法便捷，為下一代RNA療法提供了全新思路。
陳玲玲實驗室長期深耕于環(huán)形RNA領域的前沿基礎研究，系統闡明了環(huán)形RNA的生成加工、在體多維折疊、轉運定位、代謝降解以及其新功能和新機制（Chen,?Nat Rev Mol Cell Biol?2016, 2020；Liu and Chen,?Cell?2022）。前期研究表明，環(huán)形RNA參與調控天然免疫反應（Li et al., Mol Cell 2017； Liu et al., Cell?2019），具有分子內短雙鏈結構的環(huán)形RNA（short double-stranded region containing circular RNAs, ds-cRNA）適配體作為模式識別受體PKR的抑制劑，在銀屑病、阿爾茨海默癥等炎癥相關疾病模型中顯示出治療效果（Guo et al., Nat Biotechnol2024；Feng et al.,?Nat Biotechnol?in press, 2025），提示環(huán)形RNA適配體靶向異常激活的PKR開展炎癥相關疾病的治療潛力。骨關節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是最具挑戰(zhàn)性的關節(jié)炎疾病之一，疾病負擔沉重，且目前尚無可改變病情的治療方法。因此，開發(fā)基于環(huán)形RNA的治療策略有望為骨關節(jié)炎的治療提供新思路。
其次，為了評估體外合成的 ds-cRNA 在骨關節(jié)炎治療中的應用潛力與在體安全性，研究人員采用 SM-102 脂質納米顆粒（lipid nanoparticles, LNPs）負載ds-cRNA，通過局部注射實現骨關節(jié)腔特異性局部遞送。在小鼠模型中，該方法未引發(fā)肝毒性或炎癥反應，從而有效保障了環(huán)形 RNA 療法的在體安全性。進一步，在利用 ds-cRNA-LNPs 治療 DMM（Destabilization of the Medial Meniscus）手術誘導的骨關節(jié)炎動物模型中，ds-cRNA 顯著降低了異常激活的 PKR 磷酸化水平，調控了軟骨代謝平衡，最終有效緩解了骨關節(jié)炎的病理表現（圖1）。
綜上，本研究報道了ds-cRNA適配體在骨關節(jié)炎療法中的應用潛力，并展現了其高效、穩(wěn)定與在體安全的特性。這一發(fā)現不僅為骨關節(jié)炎的新型診療策略開發(fā)提供了全新思路，同時也進一步驗證了環(huán)形RNA適配體策略在PKR異常激活相關炎癥疾病中的應用前景。未來研究擬通過解析ds-cRNA-PKR復合物的空間結構，從而揭示其分子作用機制；優(yōu)化適配體設計，從而提升其靶向性和治療效果。ds-cRNA適配體有望成為RNA療法領域的新突破，推動環(huán)形RNA在精準醫(yī)學、免疫調控及炎癥疾病治療中的廣泛應用。
分子細胞卓越中心郭思坤博士與上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院索金龍博士為論文共同第一作者。分子細胞卓越中心陳玲玲研究員與鄒衛(wèi)國研究員為共同通訊作者。該項工作獲得國家自然科學基金、科技部、中國科學院、上海市科委以及新基石科學基金會的支持，并獲得分子細胞卓越中心動物平臺的幫助與支持。
文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927325001914
圖1. 環(huán)形RNA適配體療法應用于骨關節(jié)炎的治療
