11月13日，國際學術期刊Nature Genetics在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）高棟研究組的最新研究成果：“JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination”。該研究通過一系列增強雙同源重組酶譜系示蹤系統(tǒng)結合單細胞轉錄組測序技術，發(fā)現同時表達基底細胞和管腔細胞標志物的前列腺中間態(tài)細胞（Basal-B細胞），揭示JAK/STAT信號通路在前列腺炎癥和腫瘤起始等過程中對Basal-B細胞功能維持和譜系可塑性的重要作用，這一發(fā)現為前列腺炎癥等疾病提供了潛在治療新靶點。
前列腺作為男性泌尿道生殖系統(tǒng)重要組成器官，其相關的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等，具有極高的發(fā)病率。成體前列腺上皮組織主要由管腔細胞、基底細胞和極少量的神經內分泌細胞組成。在前列腺發(fā)育和炎癥條件下，會出現一群同時表達基底細胞和管腔細胞的中間態(tài)細胞。但是，這群中間態(tài)細胞的起源、身份屬性及其命運調控機制卻近乎未知，尤其是針對成體前列腺中間態(tài)細胞，缺乏系統(tǒng)的研究。
在該項研究中，研究人員首先通過體內細胞增殖示蹤系統(tǒng)發(fā)現在雄激素介導的前列腺再生過程中，大量的管腔細胞和基底細胞經歷了細胞增殖。單細胞轉錄組測序發(fā)現小鼠前列腺基底細胞可以分為Basal-A和Basal-B細胞，其中Basal-B同時表達基底細胞和管腔細胞的標記物Nkx3.1，具有中間態(tài)細胞的特征以及更高的干細胞潛能。研究人員進一步發(fā)現，中間態(tài)Basal-B細胞具有更高效的形成類器官和分化為管腔細胞的能力。
隨后，研究人員構建了體內特異標記Basal-B細胞的譜系示蹤小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR (TN-TLR)，以及持續(xù)性捕獲Basal-B細胞的小鼠模型 Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR (Basal-B Tracer)，示蹤了雄激素誘導的和炎癥性前列腺損傷修復中Basal-B細胞的譜系命運。研究人員發(fā)現Basal-B細胞是一群獨特的雄激素依賴型前列腺基底干細胞，Basal-B細胞在炎癥性前列腺損傷修復中表現出更強的細胞增殖和分化形成管腔細胞的能力。進一步分析發(fā)現，JAK/STAT信號通路在Basal-B細胞中高度活化。經典的JAK/STAT抑制劑Ruxolitinib能夠很好地抑制Basal-B細胞中JAK/STAT核心轉錄因子STAT1和STAT3的磷酸化，導致正常前列腺Basal-B細胞的標志物表達減弱，同時也會抑制炎癥期間Basal-B細胞向管腔細胞分化能力。
研究人員進一步證明中間態(tài)Basal-B細胞存在于成年人前列腺中。在炎癥性前列腺增生病人樣本中同樣發(fā)現JAK/STAT信號通路活化的Basal-B細胞異常增多。用基底細胞起始的前列腺腫瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Ptenflox/flox (C5TP)小鼠模型結合單細胞轉錄組技術，研究人員發(fā)現前列腺腫瘤起始的早期，幾乎所有的基底細胞都展現出類似Basal-B細胞的中間態(tài)特征，暗示了基底細胞分化為管腔腫瘤細胞需要先獲得類似Basal-B細胞狀態(tài)。
綜上，該研究通過系統(tǒng)研究Basal-B細胞的身份特征、功能和調控機制，不僅為前列腺中間態(tài)干細胞及其調控機制提供了新的見解，同時也為炎癥性前列腺增生的治療提供了新的思路。
分子細胞卓越中心高棟研究員、周斌研究員、陳洛南研究員，以及深圳灣實驗室于晨研究員為該論文共同通訊作者。分子細胞卓越中心郭旺昕博士后、張曉雨博士、李琳副研究員，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院邵鵬飛教授、梁超教授為該論文共同第一作者。感謝霍普金斯大學醫(yī)學院Angelo M. De Marzo教授和羅軍教授在前列腺病理分型鑒定和研究給予的幫助。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院基礎前沿科學研究計劃、上海市科委等項目資助，以及分子細胞卓越中心GTP中心、細胞分析技術平臺、動物實驗技術平臺和化學生物技術平臺等大力支持和幫助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01979-1
JAK/STAT信號通路活躍的Basal-B細胞是前列腺炎癥中的多能干細胞
