10月18日，國際學術期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）隋鵬飛研究組的最新研究成果： “Mitochondrial pyruvate carriers control airway basal progenitor cell function through glycolytic-epigenetic reprogramming”。該研究發(fā)現(xiàn)，線粒體丙酮酸轉運體通過整合糖酵解與表觀遺傳重塑的方式調控氣道基底干細胞功能，闡明了線粒體代謝在決定干細胞命運中的核心作用，為臨床治療呼吸道相關疾病提供了新的思路。

在該項研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)氣道基底干細胞分化過程中，線粒體氧化磷酸化活性增強，線粒體丙酮酸轉運體Mpc2基因表達水平上升。抑制MPC活性能夠有效抑制基底細胞的分化，維持其干性水平，促進其長期體外擴增。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在損傷條件下，敲除Mpc2基因會阻礙上皮修復進程，基底細胞無法分化為功能性上皮細胞，分化過程停滯在KRT5⁺KRT8⁺及KRT13⁺中間過渡狀態(tài)。分子機制研究表明，Mpc2基因敲除導致基底干細胞中檸檬酸含量下降，胞內乙酰輔酶A合成減少，進而干擾胞內組蛋白乙酰化修飾，影響氣道基底細胞分化相關基因表達。有意思的是，Mpc2基因敲除能夠阻止Yap敲除導致的基底細胞過度分化，恢復氣道上皮中基底細胞的數(shù)量?；诖?，研究人員通過靶向胞內代謝的回補實驗發(fā)現(xiàn)，通過加入外源檸檬酸，重塑胞內丙酮酸-檸檬酸的代謝過程，不僅能夠有效恢復YAP過度激活導致的基底細胞的分化抑制表型，還能顯著提高慢性肺阻塞疾?。?/span>COPD）患者氣道基底細胞的分化效率，促進病理性基底細胞向功能性AcTub⁺纖毛細胞分化。

該項研究揭示了線粒體丙酮酸代謝在調節(jié)氣道基底細胞命運中的重要作用，闡明了胞內代謝與表觀遺傳修飾的聯(lián)合調控機制。靶向干預丙酮酸-檸檬酸代謝過程，能夠糾正異常的氣道基底干細胞狀態(tài)，為臨床治療呼吸道相關疾病提供新的思路。

分子細胞卓越中心隋鵬飛研究員和上海市第六人民醫(yī)院任濤教授為該論文的共同通訊作者。分子細胞卓越中心博士生李雅雯、何亞琳及上海市第六人民醫(yī)院博士生鄭琦為該論文的共同第一作者。該研究獲得科技部重點研發(fā)計劃組織器官損傷修復的細胞基礎及關鍵因子等項目資助，也得到分子細胞卓越中心朱學良研究員、柳欣研究員、周小龍研究員、王廣川研究員及袁懷瑞研究員的大力支持。該研究得到分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和動物實驗技術平臺的支持和幫助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.015

線粒體丙酮酸轉運體通過糖酵解-表觀遺傳重塑調控氣道基底干細胞功能