5月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）季紅斌研究組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院葉丹團(tuán)隊(duì)的最新合作研究成果TET2-STAT3-CXCL5 nexus promotes neutrophil lipid transfer to fuel lung adeno-to-squamous transition。該研究報(bào)道TET2-STAT3-CXCL5介導(dǎo)中性粒細(xì)胞招募和促進(jìn)LKB1缺陷型肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化，為開發(fā)抑制肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的防治策略提供了借鑒。

在該項(xiàng)研究中，研究人員注意到在自發(fā)肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的Kras^G12D/+; Lkb1^-/-小鼠模型中，DNA羥甲基化酶TET2表達(dá)水平會(huì)隨著腫瘤進(jìn)展顯著增加，而敲除Tet2基因能夠有效抑制肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化進(jìn)程。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中TET2與轉(zhuǎn)錄因子STAT3蛋白結(jié)合并被招募到Cxcl5基因啟動(dòng)子區(qū)，通過DNA去甲基化和上調(diào)Cxcl5基因表達(dá)及趨化因子分泌，進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞被募集到腫瘤組織中。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，被募集到腫瘤組織中的中性粒細(xì)胞富含大量脂質(zhì)（主要是甘油三酯），而這些脂質(zhì)會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)給腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)其快速增殖和肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化。干預(yù)治療結(jié)果表明，敲除Cxcl5基因或CXCL5中和抗體都能減少腫瘤微環(huán)境中性粒細(xì)胞浸潤，在Kras^G12D/+; Lkb1^-/-小鼠模型中有效抑制肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化。類似地，使用Ruxolitinib或C188-9等藥物抑制STAT3通路，也能有效地抑制腫瘤微環(huán)境中性粒細(xì)胞浸潤和肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化進(jìn)程。有趣的是，通過抑制巨胞飲過程來阻斷中性粒細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，也能夠顯著抑制肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的發(fā)生。

腫瘤細(xì)胞異常的表觀遺傳特征不僅影響腫瘤細(xì)胞自身的惡性表型，同時(shí)還能改變免疫細(xì)胞功能和重塑腫瘤微環(huán)境，這一觀點(diǎn)得到了本研究的有力佐證。靶向干預(yù)TET2-STAT3-CXCL5信號(hào)通路和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的脂質(zhì)運(yùn)輸，將有望為臨床上肺腺-鱗癌轉(zhuǎn)分化的防治提供新的思路和理論依據(jù)。

國科大杭州高等研究院/分子細(xì)胞卓越中心薛云博士后、分子細(xì)胞卓越中心陳雨婷博士、童欣媛博士，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院孫思佳博士為該論文的共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心季紅斌研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院葉丹研究員以及分子細(xì)胞卓越中心胡良副研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計(jì)劃等項(xiàng)目資助及分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的大力支持和幫助。

文章鏈接: https://doi.org/10.1084/jem.20240111

TET2-STAT3-CXCL5信號(hào)軸介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)在肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化中發(fā)揮重要作用