4月23日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Biotechnology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳玲玲研究組關(guān)于環(huán)形RNA的最新研究進(jìn)展：“Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis”。該研究通過(guò)優(yōu)化RNA自剪接成環(huán)的新方法，可大規(guī)模合成低免疫原性的環(huán)形RNA適配體，并實(shí)現(xiàn)了環(huán)形RNA適配體在PKR異常激活相關(guān)的炎性疾病小鼠模型銀屑?。╬soriasis）的干預(yù)治療。
聚焦核糖核酸（RNA）前沿的基礎(chǔ)研究拓展了人類對(duì)生命規(guī)律的認(rèn)識(shí)，也催生了一系列基于RNA的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)人類生命健康。例如，2023年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給信使RNA（mRNA）疫苗。環(huán)形RNA是一系列單鏈、共價(jià)，具有閉環(huán)結(jié)構(gòu)RNA分子的統(tǒng)稱。近十年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)了環(huán)形RNA普遍表達(dá)，并具有特定的生成加工、降解代謝及功能發(fā)揮的途徑與規(guī)律（詳見(jiàn)綜述Chen,?Nat Rev Mol Cell Biol?2016, 2020; Liu and Chen,?Cell?2022）。相較于線性RNA，環(huán)形RNA具有高穩(wěn)定性、特殊折疊和低免疫原性（Zhang et al.,?Cell Rep?2016；Liu et al.,?Cell?2019；Liu et al.,?Mol Cell?2022），使之具備改造為新型RNA適配體、蛋白質(zhì)翻譯載體等潛在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。利用環(huán)形RNA在疾病動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)干預(yù)治療及在體安全性評(píng)估，對(duì)未來(lái)基于環(huán)形RNA的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用十分重要。
該研究通過(guò)優(yōu)化RNA自剪接成環(huán)的新方法，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模合成低免疫原性且具有特殊雙鏈結(jié)構(gòu)環(huán)形RNA適配體（short double-stranded region-containing circular RNAs, ds-cRNAs）。利用單分子全內(nèi)反射熒光顯微鏡（single-molecule total internal reflection fluorescence, smTIRF）在單分子水平闡明了ds-cRNA與PKR的作用機(jī)制，PKR與ds-cRNA的結(jié)合呈現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)程、低解離的穩(wěn)定結(jié)合模式，表明ds-cRNA提供了更適合PKR結(jié)合并限制其解離的空間構(gòu)象。
該研究首次建立了穩(wěn)定過(guò)表達(dá)環(huán)形RNA小鼠模型，能夠在多種組織中普遍表達(dá)，且生長(zhǎng)狀況正常，說(shuō)明了環(huán)形RNA的安全性；實(shí)現(xiàn)了通過(guò)靶向遞送環(huán)形RNA適配體，在PKR異常激活相關(guān)的炎性疾病小鼠模型銀屑?。╬soriasis）的干預(yù)治療，為環(huán)形RNA新型藥物開(kāi)發(fā)奠定理論基礎(chǔ)和技術(shù)依據(jù)。
此外，陳玲玲團(tuán)隊(duì)在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)AAV遞送環(huán)形RNA適配體能夠有效緩解阿爾茲海默癥小鼠模型中神經(jīng)炎癥和記憶減退等癥狀（Feng et al.,?bioRxiv?2024）。
分子細(xì)胞卓越中心郭思坤博士、劉楚霄副研究員、徐奕鋒博士生、王瀟博士和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院南芳博士為該論文的共同第一作者，分子細(xì)胞卓越中心陳玲玲研究員為該論文的通訊作者。該項(xiàng)工作得到復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院楊力研究員、特拉維夫大學(xué)Dan Peer教授、分子細(xì)胞卓越中心劉珈泉研究員和北京生命科學(xué)研究所陳婷研究員的大力支持。該研究獲得分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)支持，并獲國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、中國(guó)科學(xué)院及上海市科委的基金支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02204-4
利用大規(guī)模合成低免疫原性的環(huán)形RNA適配體干預(yù)治療銀屑病小鼠模型
（a）優(yōu)化體外大規(guī)模合成低免疫原性環(huán)形RNA適配體的方法，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)度達(dá)7, 000 nt環(huán)形RNA的合成純化。（b）利用smTIRF在單分子水平上闡明PKR-ds-cRNA動(dòng)態(tài)相互作用機(jī)制。（c）LNP靶向遞送環(huán)形RNA適配體至小鼠脾臟。（d）環(huán)形RNA適配體在銀屑病小鼠模型中實(shí)現(xiàn)干預(yù)治療。
