1月4日，國際學術(shù)期刊Cell在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）高大明研究組、季紅斌研究組與中國科學院上海藥物研究所周虎研究組和同濟大學醫(yī)學院/附屬上海市肺科醫(yī)院張鵬教授團隊的合作研究成果: “Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies”。該項研究是國際上首次大規(guī)模對小細胞肺癌臨床隊列開展的蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征研究，全面繪制了小細胞肺癌蛋白基因組學圖譜，系統(tǒng)揭示了小細胞肺癌的分子特征，提出新的分子分型及其針對性的個體化治療策略，為深入理解小細胞肺癌的發(fā)病機制及其臨床治療策略的改善奠定了堅實的基礎(chǔ)。

　　肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤。小細胞肺癌約占肺癌總數(shù)的15%，其主要特征為增殖速度快、轉(zhuǎn)移傾向強、治療抵抗能力強、惡性程度最高、最為致命，5年生存率僅有5%。但是小細胞肺癌的治療進展非常緩慢，真正可行的治療靶點以及能顯著提升生存率的精準療法尚未出現(xiàn)。

　　在該項研究中，研究人員收集了112例接受了手術(shù)切除的中國小細胞肺癌患者的腫瘤及配對癌旁組織，并進行了全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組的多組學整合分析。

　　首先，研究發(fā)現(xiàn)，TP53和RB1的體細胞突變及拷貝數(shù)缺失是小細胞肺癌的主要基因變異。而與西方人群相比，中國人群ZFHX3的基因突變頻率較高。TP53，FAT1和GNAS的基因突變對自身表達產(chǎn)生影響，且FAT1基因突變可通過促進細胞EMT表型加速小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展。拷貝數(shù)變異對mRNA和蛋白質(zhì)表達存在順式及反式調(diào)控作用，RB1缺失在蛋白質(zhì)水平表現(xiàn)出顯著的反式效應(yīng)，而對mRNA影響較小。染色體5q缺失通過反式效應(yīng)調(diào)控DNA合成、DNA損傷修復(fù)及細胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì)表達，可能是小細胞肺癌發(fā)生發(fā)展的重要機制。

　　其次，對腫瘤組織和配對癌旁組織的蛋白質(zhì)組學特征進行對比分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列與小細胞肺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的蛋白質(zhì)、磷酸化位點及活性顯著變化的激酶（CHEK1、ATR、ATM、CDK2、GSK3A）。結(jié)合患者生存信息，研究人員鑒定到兩個與預(yù)后顯著相關(guān)的蛋白質(zhì)HMGB3和CASP10，HMGB3在腫瘤中顯著高表達，其表達越高則預(yù)后越差；CASP10的表達水平較低，且與患者預(yù)后較差相關(guān)。獨立臨床隊列的免疫組化分析證實了HMGB3和CASP10表達與預(yù)后的相關(guān)性，提示其具有潛在的臨床預(yù)后指示價值。進一步生物學實驗表明，HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控細胞連接相關(guān)基因表達促進小細胞肺癌的細胞遷移。

　　研究人員對小細胞肺癌的免疫微環(huán)境特征進行了系統(tǒng)分析，并根據(jù)免疫細胞浸潤水平進行免疫分型，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)小細胞肺癌屬于冷腫瘤亞型，且預(yù)后較差。僅有少數(shù)屬于熱腫瘤亞型，具有interferon-gamma通路、抗原呈遞等免疫相關(guān)通路的激活，及免疫檢查點（如CTLA4、PD-L1、PD-1）分子表達的上調(diào)，可能受益于免疫治療。ZFHX3突變在熱腫瘤中顯著富集，與免疫細胞浸潤水平升高密切相關(guān)，ZFHX3突變患者具有更好的治療響應(yīng)，ZFHX3突變或可作為小細胞肺癌免疫治療受益的生物標志物，為更加精準的腫瘤免疫治療提供了重要線索。

　　借助機器學習算法對多組學數(shù)據(jù)進行聚集分類，107份小細胞肺癌腫瘤樣本被劃分為4個不同的亞型（nmf1~nmf4）。這些亞型各自表現(xiàn)出特異性的治療脆弱性，例如，nmf2亞型高度表達DLL3，提示可能對雙特異性抗體療法Tarlatamab等抗DLL3藥物有更好的應(yīng)答，而nmf3亞型具有RTK信號上升的特征，因此更可能從安羅替尼等RTK抑制劑的治療中獲益。這些亞型與相應(yīng)特征的發(fā)現(xiàn)，將有助于指導(dǎo)小細胞肺癌的臨床治療選擇。研究人員還建立了大規(guī)模的患者樣本來源腫瘤的小鼠移植瘤（PDX）模型和人小細胞肺癌細胞系來源的小鼠移植瘤（CDX）模型，并對其進行基因組學和蛋白質(zhì)組學整合分析，在進行類似的分子分型的基礎(chǔ)上驗證了基于臨床樣本分子分型的針對性治療策略。

　　該研究為小細胞肺癌的病理機制解析、預(yù)后檢測、分子分型及個性化治療提供了理論依據(jù)，同時產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大小細胞肺癌基礎(chǔ)與臨床研究者提供支持，推動小細胞肺癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。

　　同濟大學醫(yī)學院/附屬上海市肺科醫(yī)院/上海藥物研究所劉倩博士、上海市肺科醫(yī)院章靖博士、分子細胞卓越中心郭晨晨博士、王夢成博士、同濟大學生命科學與技術(shù)學院王晨飛教授為該文共同第一作者。同濟大學醫(yī)學院/附屬上海市肺科醫(yī)院張鵬教授、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員、分子細胞卓越中心季紅斌研究員和高大明研究員為該文共同通訊作者。該項目得到美國國立癌癥研究院Henry Rodriguez博士、Ana I. Robles博士、華盛頓大學丁麗教授、美國貝勒醫(yī)學院章冰教授、約翰斯-霍普金斯大學張會教授、耶魯大學劉延盛教授的大力支持。該項目獲得了國家自然科學基金委杰出青年科學基金項目、重大項目、科技部國家重點研發(fā)計劃、上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人項目、上海市市級科技重大專項、博士后科學基金等項目的資助，以及分子細胞卓越中心分子生物學技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺的幫助與支持。

　　文章鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01335-1

小細胞肺癌多組學研究的圖解摘要