1月29日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Neuron在線刊登了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組受邀發(fā)表的綜述論文“Advances in Structure-Based Drug Design: The Potential for Precision Therapeutics in Psychiatric Disorders”。該綜述全面介紹了基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)在精神疾病治療中的最新進(jìn)展，包括其迭代開發(fā)過程、挑戰(zhàn)、機(jī)遇以及新興技術(shù)的探索。

　　多年來，隨著基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，為精神疾病治療帶來了新的希望。從依賴同源性建模到現(xiàn)代AlphaFold技術(shù)的應(yīng)用，該綜述詳細(xì)地介紹了這一進(jìn)程。20世紀(jì)的制藥范式注重選擇性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶點(diǎn)、一種疾病”的策略。隨著基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展，選擇性化合物的篩選和設(shè)計(jì)極大地提高了臨床藥物開發(fā)的效率。然而，在精神疾病治療領(lǐng)域，臨床上有效的藥物通常需要調(diào)節(jié)多種靶點(diǎn)，這為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)帶來了新的挑戰(zhàn)。

　　展望未來，文章從精神疾病藥物臨床研發(fā)的角度出發(fā)，提出了多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的新思路。通過合成能夠同時(shí)適應(yīng)多個(gè)靶點(diǎn)的柔性支架化合物來擴(kuò)大藥物的靶點(diǎn)適用性范圍，從而更好地應(yīng)對(duì)各種復(fù)雜疾病。此外，文章還對(duì)AlphaFold預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定結(jié)構(gòu)進(jìn)行了深入比較，指出了其潛在優(yōu)勢(shì)與不足之處。隨著算法的持續(xù)優(yōu)化，AlphaFold有望為未來多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)提供更有力的支持，推動(dòng)藥物開發(fā)邁向新的高度。因此，未來的重點(diǎn)應(yīng)進(jìn)一步拓寬基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)在多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)上的應(yīng)用，以更好地解決復(fù)雜的精神疾病問題。通過充分利用現(xiàn)有知識(shí)和分子框架，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)有望創(chuàng)造出具有優(yōu)越臨床效果的多靶點(diǎn)藥物，擺脫以往這類藥物只能靠運(yùn)氣的局面。

　　分子細(xì)胞卓越中心博士研究生曹冬梅和張沛為該文的共同第一作者，汪勝研究員為通訊作者。該項(xiàng)工作得到了基金委和科技部等項(xiàng)目的資助和支持。

　　文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627324000047?

靶向藥物發(fā)現(xiàn)過程的演變