12月15日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）李振斐研究組、同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院吳登龍團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李昕研究組的共同研究成果“Active DHEA uptake in the prostate gland correlates with aggressive prostate cancer”。該工作探索了適用于我國人群的惡性前列腺癌早期防治新策略。
惡性前列腺癌的早期預(yù)測(cè)是前列腺癌精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，也是領(lǐng)域內(nèi)難點(diǎn)問題。傳統(tǒng)的臨床診斷方法難以滿足精準(zhǔn)診斷的需求。新近開發(fā)的基于差異表達(dá)基因的診斷方法（例如Decipher）無法為后續(xù)疾病干預(yù)提供新靶點(diǎn)和新策略。同時(shí)，前列腺癌存在明顯的種族異質(zhì)性，基于西方人群開發(fā)的疾病精準(zhǔn)診斷方法對(duì)我國人群的適用性尚不明確。開發(fā)適用于我國人群的早期前列腺癌惡性演進(jìn)趨勢(shì)預(yù)測(cè)方法及對(duì)應(yīng)的臨床干預(yù)策略意義重大。
支持早期前列腺癌發(fā)生發(fā)展的雄激素主要源于睪丸和腎上腺。研究組前期發(fā)現(xiàn)我國人群SRD5A活性較低（Cell Rep Med，2022），并聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)代謝研究院任若冰教授闡明了我國人群SRD5A低酶活的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（Nat Commun，2021）。SRD5A是前列腺利用睪丸來源的睪酮合成雙氫睪酮的關(guān)鍵代謝酶。因此，研究團(tuán)隊(duì)提出，腎上腺來源的雄激素對(duì)我國患者疾病早期進(jìn)展意義重大。代謝酶3bHSD1是該過程的限速酶。3bHSD1活性高的腺體有可能更容易孕育惡性前列腺癌。
為了衡量患者前列腺組織內(nèi)部代謝酶3bHSD1活性，研究團(tuán)隊(duì)利用[3H]-DHEA處理患者新鮮穿刺組織，通過示蹤組織內(nèi)雄激素代謝進(jìn)程來計(jì)算組織內(nèi)代謝酶3bHSD1活性。進(jìn)而結(jié)合三個(gè)臨床隊(duì)列發(fā)現(xiàn)代謝酶3bHSD1活性高的患者更多出現(xiàn)在前列腺癌患者（與健康人群對(duì)比）、初診轉(zhuǎn)移癌患者（與原位癌患者相比）和治療耐受患者群體中，初步建立了組織代謝酶活性與疾病惡性演進(jìn)的相關(guān)性。
為了進(jìn)一步開發(fā)有臨床應(yīng)用前景的診斷方法，研究團(tuán)隊(duì)利用3bHSD1活性不同的穿刺組織進(jìn)行了多組學(xué)測(cè)序，結(jié)合UKB、TCGA等數(shù)據(jù)庫建立了能夠指征3bHSD1酶活、反應(yīng)疾病惡性演進(jìn)趨勢(shì)的多種指紋特征，包括利用患者血液檢測(cè)的遺傳變異指紋(GWAS signature)和利用患者穿刺組織檢測(cè)的轉(zhuǎn)錄組指紋(transcriptomic signature)。研究團(tuán)隊(duì)在CPGEA等數(shù)據(jù)庫中確認(rèn)了相應(yīng)指紋與前列腺癌發(fā)生、惡性演進(jìn)的相關(guān)性。
研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)揭示了我國人群3bHSD酶活個(gè)體異質(zhì)性根源。泛素連接酶AMFR之前被報(bào)道參與了西方人群3bHSD1酶活異質(zhì)性的調(diào)節(jié)。然而該基因與我國患者組織代謝酶活性未現(xiàn)相關(guān)性。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)泛素連接酶UBE3D豐度與我國患者3bHSD1活性呈負(fù)相關(guān)，并且在多個(gè)數(shù)據(jù)庫中與前列腺癌惡性演進(jìn)呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，UBE3D通過泛素化修飾3bHSD1調(diào)節(jié)其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性且修飾位點(diǎn)不同于AMFR。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立靶向代謝酶3bHSD1的小分子篩選系統(tǒng)，并且發(fā)現(xiàn)equillin是3bHSD1強(qiáng)效抑制劑。Equilin能夠直接結(jié)合并抑制3bHSD1酶活，進(jìn)而抑制雄激素合成，在多個(gè)研究模型中展示了拮抗前列腺癌進(jìn)展的能力。新3bHSD1抑制劑的發(fā)現(xiàn)為惡性前列腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的疾病早期干預(yù)提供潛在的治療策略。
綜上，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合臨床隊(duì)列發(fā)現(xiàn)了高3bHSD1酶活是惡性前列腺癌早期發(fā)生發(fā)展的代謝特征，結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)和算法開發(fā)獲得了具有臨床應(yīng)用潛力的惡性前列腺癌早診方法，結(jié)合藥物篩選系統(tǒng)提出惡性前列腺癌預(yù)防或早期干預(yù)的潛在策略。
分子細(xì)胞卓越中心張學(xué)彬、何東印，中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王增明，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院黃盛松為本論文共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心李振斐研究員、同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院吳登龍主任醫(yī)師和中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李昕研究員為該論文共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了科技部“前沿生物技術(shù)” 重點(diǎn)專項(xiàng)、中國科學(xué)院先導(dǎo)計(jì)劃、基金委“糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大研究計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。李振斐研究組長(zhǎng)期關(guān)注機(jī)體代謝和前列腺癌種族異質(zhì)性研究，歡迎對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)感興趣的博士后加盟。
文章鏈接：https://www.jci.org/articles/view/171199#SEC5
早期前列腺癌惡性演進(jìn)的預(yù)測(cè)和防治
