12月7日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊The EMBO Journal在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）程紅研究組和武漢大學(xué)周宇研究組以及大連化學(xué)物理研究所葉明亮研究組的最新合作研究成果“CDK11 requires a critical activator SAP30BP to regulate pre-mRNA splicing”。本研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的pre-mRNA剪接因子SAP30BP，并揭示了它通過(guò)激活CDK11促進(jìn)SF3B1等剪接因子的磷酸化，調(diào)控全局mRNA剪接的分子機(jī)制。

　　前體mRNA的剪接是重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制之一。CDK11是一個(gè)新興的癌癥治療藥物靶點(diǎn)，因?yàn)樗诹姿峄P(guān)鍵轉(zhuǎn)錄和剪接因子以及促進(jìn)癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。像其它細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶一樣，CDK11需要cyclin L1或cyclin L2來(lái)激活。然而，對(duì)于CDK11的活性激活是否需要其他因子的協(xié)助，目前尚不清楚。研究人員構(gòu)建了SAP30BP-dTAG快速降解敲入細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)SAP30BP確實(shí)直接調(diào)控全局組成型RNA剪接。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SAP30BP主要定位在核斑小體（nuclear speckles）中，并結(jié)合大量的核心剪接因子。其中，重點(diǎn)關(guān)注了免疫沉淀中被非常顯著富集的CDK11和cyclins L1/L2。利用多種生化實(shí)驗(yàn)并結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)SAP30BP與CDK11和cyclin L能夠直接互作，形成一個(gè)緊密的蛋白復(fù)合體，與此一致，SAP30BP和CDK11在全局剪接中發(fā)揮了高度類似的功能。進(jìn)一步的機(jī)制研究證實(shí)，SAP30BP能夠穩(wěn)定cyclin L的蛋白水平并促進(jìn)其與CDK11的結(jié)合，從而激活CDK11的激酶活性。綜上，SAP30BP是CDK11的一個(gè)關(guān)鍵共激活因子，通過(guò)激活CDK11調(diào)控全局性RNA剪接。

　　分子細(xì)胞卓越中心程紅研究組博士生王常收、徐林、云昊，武漢大學(xué)周宇課題組博士生杜辰，大連化學(xué)物理研究所葉明亮課題組博士生王科云為本文的共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心程紅研究員、武漢大學(xué)周宇教授、分子細(xì)胞卓越中心范靜副研究員和大連化學(xué)物理研究所葉明亮研究員為論文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等多個(gè)項(xiàng)目資助。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.15252/embj.2023114051

SAP30BP調(diào)控全局pre-mRNA剪接示意圖