11月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)趙允研究組與廣州國家實驗室胡蘋研究組的合作研究成果“Gli1 marks a sentinel muscle stem cell population for muscle regeneration”，研究發(fā)現(xiàn)以Gli1為標(biāo)志物的肌肉干細(xì)胞亞群，該細(xì)胞群處于警戒狀態(tài)，可以快速響應(yīng)外界刺激，具備強(qiáng)大的再生潛能，在骨骼肌損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用。
骨骼肌是人體最主要的運動器官、最大的蛋白質(zhì)儲存庫以及重要的代謝與內(nèi)分泌器官。急慢性損傷和衰老均會導(dǎo)致骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能異常。肌肉干細(xì)胞(muscle stem cells, MuSCs)對骨骼肌的損傷修復(fù)起到?jīng)Q定性作用。良好的骨骼肌再生能力可以維持肌肉穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)損傷修復(fù);反之，再生障礙將導(dǎo)致肌肉萎縮和功能減退。局部損傷和環(huán)境應(yīng)激可導(dǎo)致MuSCs向中間狀態(tài)轉(zhuǎn)化，被稱為GAlert狀態(tài)。這種狀態(tài)可以使MuSCs更快地進(jìn)入細(xì)胞周期并更有效地分化。GAlert MuSCs被認(rèn)為是肌肉受傷后迅速激活，為滿足肌肉再生的要求而做好準(zhǔn)備的干細(xì)胞。MuSCs是一個異質(zhì)性群體，在肌肉維持和再生過程中起著決定性作用。MuSCs的異質(zhì)性很可能是其細(xì)胞命運和功能變化的基礎(chǔ)，具有特定功能的MuSCs亞群的鑒定和表征將為調(diào)節(jié)肌肉再生的機(jī)制提供重要的見解。
肌肉相關(guān)疾病諸如肌少癥、大體積損傷、DMD等嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，重則危及生命。但目前尚未有行之有效的治療方法。補充具有高效增殖與分化能力的健康肌肉干細(xì)胞對治療肌肉相關(guān)疾病具有重要作用。因此，發(fā)現(xiàn)一個在肌肉再生過程中起主要作用的新的肌肉干細(xì)胞亞群，闡明該亞群的作用機(jī)制，并以相關(guān)信號通路為理論基礎(chǔ)，研發(fā)高效便捷的肌肉相關(guān)疾病治療方法是領(lǐng)域內(nèi)亟待研究的重點。
在本項研究中，研究人員首先構(gòu)建了Gli1-CreERT2;R26-tdTomato小鼠，并通過單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)Gli1+細(xì)胞中存在一群肌肉干細(xì)胞。這一結(jié)果在后續(xù)的免疫熒光染色、流式分析和Gli1和Pax7雙基因譜系示蹤小鼠模型等中得到確認(rèn)。隨后，為了探究Gli1+MuSCs亞群的功能，研究人員誘導(dǎo)了骨骼肌損傷。結(jié)果顯示，損傷后14天，Gli1+MuSCs參與了約80%肌纖維的再生。通過FACS分選出Gli1+和Gli1-MuSCs，研究人員進(jìn)一步證實Gli1+MuSCs在體外具有更強(qiáng)的增殖和分化能力。此外，在小鼠體內(nèi)選擇性清除Gli1+細(xì)胞聯(lián)合MuSCs移植實驗表明，Gli1+MuSCs比Gli1-MuSCs具有更強(qiáng)的再生能力。進(jìn)一步的研究表明，Gli1+MuSCs具備GAlert細(xì)胞的特性，如細(xì)胞體積增大、線粒體代謝/活性增加以及mTOR信號通路上調(diào)，表明這是一群獨特的MuSCs。綜上所述，Gli1+MuSCs是一種獨特的肌肉干細(xì)胞群，它們作為哨兵細(xì)胞，在未損傷的肌肉中保持“預(yù)警”狀態(tài)，在損傷后能夠快速反應(yīng)并加速肌肉再生。
分子細(xì)胞卓越中心副研究員彭甲銀、國科大杭州高等研究院生命與健康學(xué)院博士后韓莉莉和分子細(xì)胞卓越中心博士研究生劉彪為該論文共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心趙允研究員和與廣州國家實驗室胡蘋研究員為該論文共同通訊作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺和分子生物學(xué)技術(shù)平臺對本研究的大力支持。該研究工作得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委以及上海市科委等部門的經(jīng)費支持。
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Gli1+MuSCs在肌肉再生中的作用
