8月18日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組、陳洛南研究組、楊巍維研究組與海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(上海長海醫(yī)院)金鋼研究組、中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組的合作研究成果: Metabolic classification suggests GLUT1/ALDOB/G6PD axis as a therapeutic target in chemotherapy-resistant pancreatic cancer。該研究系統(tǒng)性揭示胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的代謝組學(xué)特征，并通過整合代謝組、全基因組、轉(zhuǎn)錄組和藥物敏感性等多組學(xué)數(shù)據(jù)提出不同代謝亞型的化療敏感性機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)。
PDAC 5年生存率為11%，是最惡性的實(shí)體腫瘤。化療可以顯著延長PDAC患者的生存期，但由于復(fù)雜且不明確的耐藥機(jī)制，PDAC患者的化療反應(yīng)率仍然很低?；诨蚪M和轉(zhuǎn)錄組特征的分型未能對PDAC的化療敏感性或臨床治療提供指導(dǎo)，目前PDAC仍然被當(dāng)作單一類型的腫瘤進(jìn)行治療。腫瘤代謝重編程被認(rèn)為是一種新興的治療抵抗機(jī)制，然而PDAC中豐富的間質(zhì)細(xì)胞使得捕獲腫瘤特異性代謝信息變得困難?；颊邅碓吹哪[瘤類器官作為一種新型研究模型，在再現(xiàn)原發(fā)腫瘤的特征方面已被證明優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞系。利用類器官模型深入探索胰腺癌代謝組學(xué)特征，并整合分析多組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示胰腺癌在代謝層面的差異及潛在藥物靶點(diǎn)具有重要科學(xué)價(jià)值和臨床應(yīng)用前景。
研究團(tuán)隊(duì)以28例胰腺癌類器官為模型，系統(tǒng)性收集了代謝組學(xué)、全基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、染色質(zhì)開放性以及藥物敏感性信息。利用代謝組學(xué)對PDAC進(jìn)行分型，鑒定了2種代謝亞型，分別富集糖代謝(Glucomet-PDAC)和脂代謝(Lipomet-PDAC)。與Lipomet-PDAC相比，Glucomet-PDAC對化療更抵抗，同時(shí)具有Glucomet-PDAC特征的病人預(yù)后更差。進(jìn)一步整合多組學(xué)發(fā)現(xiàn)，GLUT1/ALDOB/G6PD代謝軸在Glucomet-PDAC代謝重編程過程中發(fā)揮重要作用。首先，在Glucomet-PDAC中，Glut1高表達(dá)，轉(zhuǎn)運(yùn)更多的葡萄糖進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。其次，ALDOB表達(dá)的降低釋放了G6PD的活性，提高了氧化型戊糖磷酸途徑的代謝通量。氧化型戊糖磷酸途徑代謝通量的增加在Glucomet-PDAC中合成了更多參與DNA合成原料，誘導(dǎo)了其對化療藥物的耐藥性。在Glucomet-PDAC中敲低GLUT1、過表達(dá)ALDOB或者敲低G6PD都可以導(dǎo)致細(xì)胞對化療藥物敏感性的增加。同樣，GLUT1和G6PD的抑制劑在體內(nèi)外都可增加PDAC對化療藥物的敏感性。最后，通過虛擬篩選及體內(nèi)外驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)Aurora的兩個(gè)臨床抑制劑MLN8054及Alisertib可以有效抑制G6PD的活性并增加化療藥物的敏感性。該研究揭示了與PDAC化療敏感性相關(guān)的潛在代謝異質(zhì)性，并通過化療和GLUT1/ALDOB/G6PD軸抑制劑的組合為化療耐藥性glucomet-PDAC患者開發(fā)了一種有希望的藥理學(xué)策略。
分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員、陳洛南研究員、楊巍維研究員以及營養(yǎng)與健康所尹慧勇研究員、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科金鋼教授為該論文共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心李允廣博士后、唐詩婕博士后、吳雪媛博士研究生、張曄晗博士研究生、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科時(shí)霄寒，以及營養(yǎng)與健康所呂靜雯博士研究生為該論文共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺和動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺的支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101162
胰腺癌代謝分型及其重編程誘導(dǎo)的耐藥模式圖
