6月27日，國際學(xué)術(shù)期刊Immunological Reviews在線刊登了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究員和上?？萍即髮W(xué)王皞鵬教授聯(lián)合發(fā)表的長篇綜述：Charging CAR by Electrostatic Power，總結(jié)了靜電相互作用在天然免疫受體以及人工合成免疫受體的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮的作用，并提出了基于電荷的相互作用來設(shè)計嵌合抗原受體(CAR-T)細(xì)胞療法的策略。

　　CAR-T細(xì)胞療法是一種新興的免疫細(xì)胞療法，在臨床上已廣泛應(yīng)用于治療惡性腫瘤。該療法中使用的CAR是一種人工合成的抗原受體，具有特異性識別腫瘤抗原和激活T細(xì)胞信號通路的作用。雖然CAR-T療法在血液瘤治療中已展現(xiàn)出較好的臨床效果，但是，目前的CAR設(shè)計依然存在許多問題，需要進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)。CAR受體的信號缺乏完善的調(diào)控機(jī)制，因此會產(chǎn)生過強(qiáng)或過弱的信號導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞過早耗竭或增殖能力受損。一些天然的免疫受體如T細(xì)胞受體(TCR)的信號傳遞則兼具高靈敏度和高效率的特點(diǎn)，能夠更好的傳遞信號。已有研究指出：許多免疫受體的信號調(diào)控依賴于電荷介導(dǎo)的分子間相互作用，并且CAR分子的信號傳遞也受到電荷影響。因此，深入了解靜電相互作用調(diào)節(jié)天然免疫受體信號的機(jī)制將對CAR分子的設(shè)計和優(yōu)化帶來啟發(fā)。

　　本文首先系統(tǒng)性地總結(jié)了在天然免疫受體中靜電相互作用對信號傳遞的調(diào)控作用，并根據(jù)帶電殘基的位置將電荷調(diào)控作用分為兩類：一是位于受體胞外端的電荷能夠驅(qū)動免疫受體的自發(fā)聚集。如T、B細(xì)胞發(fā)育過程中必不可少的Pre-TCR/Pre-BCR的表面都具有富集的帶電殘基，使受體之間相互吸引發(fā)生寡聚化，從而向下游傳遞信號，幫助T、B細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育。二是位于受體胞內(nèi)端的電荷能夠調(diào)控下游信號傳導(dǎo)。以TCR為例，其胞內(nèi)端(CD3ε/ζ鏈)的堿性氨基酸富集序列(BRS)，在T細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時與細(xì)胞膜中帶負(fù)電荷的酸性磷脂發(fā)生相互作用粘附在膜上，阻止T細(xì)胞自激活。當(dāng)TCR與抗原結(jié)合后， CD3鏈與細(xì)胞膜解離其中的正電荷發(fā)揮招募下游信號分子的作用，進(jìn)一步調(diào)控T細(xì)胞激活信號。

　　與天然受體類似，CAR受體上的電荷分布也會影響其信號傳導(dǎo)。本文從電荷相互作用角度出發(fā)，總結(jié)了目前通過改變CAR分子電荷特性來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能的優(yōu)化策略。對于CAR的胞內(nèi)端，通過添加帶有正電荷的CD3ε鏈，能夠有效改善CAR分子的信號傳導(dǎo)，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能。對于CAR的胞外端，通過改變scFv區(qū)域的正電荷斑塊(PCP)大小能夠控制CAR分子的自發(fā)聚集程度，從而調(diào)控CAR-T細(xì)胞的基底信號(Tonic signal)。針對CAR-T細(xì)胞的基底信號，本文還提出了峰尖理論(Peak Theory)：CAR的基底信號過高或過低都會對CAR-T功能帶來不利影響，通過改進(jìn)和優(yōu)化將基底信號調(diào)節(jié)在最適強(qiáng)度范圍時才能夠讓CAR-T細(xì)胞獲得最佳的臨床療效。

　　本文聚焦于靜電相互作用對天然或人工的免疫受體的調(diào)控模式，提出通過修改CAR分子的電荷來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能的優(yōu)化策略，為新型CAR-T細(xì)胞療法的設(shè)計和研發(fā)提供新方向。

　　分子細(xì)胞卓越中心許琛琦研究員和上?？萍即髮W(xué)王皞鵬研究員為該論文的共同通訊作者。該項工作得到了來自中科院青年團(tuán)隊和上海市基礎(chǔ)特區(qū)項目的支持。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1111/imr.13232

基于靜電相互作用來改造CAR-T細(xì)胞療法