6月26日，國際學術期刊Theranostics在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心趙允研究組與復旦大學生命科學學院周兆才研究組合作完成的最新研究成果“Sufu limits sepsis-induced lung inflammation via regulating phase separation of TRAF6”。該項工作揭示了Hedgehog (Hh)信號通路相關蛋白Sufu通過調控E3泛素蛋白連接酶TRAF6液-液相分離從而調控敗血癥相關的肺部炎癥反應的分子機制。

　　敗血癥是一種由各種致病菌侵入血液循環(huán)，產生毒素而發(fā)生的急性全身性感染疾病。敗血癥通常是由先天免疫激活引起的，其中Toll 樣受體 (Toll-like receptors, TLRs)中的TLR4受體通過識別細胞膜上脂多糖 (LPS)的存在并激活炎癥反應。TRAF6 作為固有免疫信號通路中重要的E3素連接酶，廣泛參與包括TLR、RLR、NLR 等介導的固有免疫反應過程。TRAF6 在廣泛的生理和病理過程以及在固有免疫、適應性免疫、炎癥和組織穩(wěn)態(tài)等方面均發(fā)揮關鍵調控作用。因此，機體對于TRAF6 活性的正確調控非常重要。

　　以往有關TRAF6活性調控的大量研究集中TRAF6 自身或者底物K63連接的泛素化水平的抑制或者抑制其與發(fā)揮活性所必須的蛋白的結合。本研究中，研究人員發(fā)現在巨噬細胞介導的免疫應答中，TRAF6能夠以液-液相分離形式發(fā)揮其活性，且其聚態(tài)變化受到Hh信號通路中經典負調控因子Sufu動態(tài)調節(jié)。在LPS激活的TLR4信號通路中，Sufu動態(tài)響應LPS刺激，通過與TRAF6結合抑制其相分離及自身泛素化，進而抑制敗血癥相關的肺部炎癥反應。

　　本研究通過體內與體外實驗，鑒定Hh信號通路相關蛋白Sufu是TLR4通路的新炎癥反應型調節(jié)因子，闡明了Hh通路相關蛋白Sufu在炎癥反應中的功能。并進一步證明了TRAF6液-液相分離活性調控的新型機制。以上研究結果以Hh與TLR4 信號通路的交叉融合為著眼點，聚焦Hh 信號通路相關蛋白Sufu調控下的TRAF6 液-液相分離在機體免疫中的功能調控機制，建立以Sufu-TRAF6 為核心的Hh與炎癥免疫的分子信號聯系，為以TRAF6為靶點的臨床診治及藥物篩選提供了新的視角和新的科學依據。

　　分子細胞卓越中心博士后李燁華(西北師范大學副教授)和彭甲銀副研究員為該論文共同第一作者。分子細胞卓越中心趙允研究員、復旦大學生命科學學院周兆才教授及分子細胞卓越中心彭甲銀副研究員為該論文共同通訊作者。該工作得到科技部重點研發(fā)計劃、自然科學基金委、上海市的經費資助。

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