6月10日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)楊巍維研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院姚烽教授以及中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院曲秀娟教授的合作成果：“IGFBP1 Sustains Cell Survival during Spatially-Confined Migration and Promotes Tumor Metastasis”。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中面臨的空間限制會(huì)誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，一部分腫瘤細(xì)胞可通過(guò)分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1 (IGFBP1)以抵抗空間限制誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。機(jī)制上，IGFBP1通過(guò)抑制AKT1介導(dǎo)的SOD2磷酸化來(lái)增強(qiáng)SOD2酶活性以清除線粒體中積聚的ROS，從而維持腫瘤細(xì)胞在限制空間中的存活并最終促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。
腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥治療的最大問(wèn)題，也是癌癥患者死亡的主要原因。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過(guò)程，細(xì)胞遷移是這種復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟之一，癌細(xì)胞在空間復(fù)雜的微環(huán)境中需要通過(guò)狹窄的空間，如細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的孔隙，ECM纖維、肌肉、神經(jīng)纖維之間的隧道樣軌跡，血管和靶器官的脈管系統(tǒng)。因此了解癌細(xì)胞在限制空間中遷移的機(jī)制對(duì)阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的治療措施開(kāi)發(fā)具有重要的意義。
IGFBP家族蛋白能夠結(jié)合IGF-I和IGF-II，從而調(diào)控IGF信號(hào)響下游的傳導(dǎo)。其中IGFBP1在調(diào)控IGF-I信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有重要作用，并影響著細(xì)胞增殖、存活、運(yùn)動(dòng)、代謝等一系列下游生物學(xué)事件。楊巍維組合作研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在限制空間遷移的過(guò)程中，受機(jī)械擠壓力的作用，IGFBP1的表達(dá)和分泌顯著升高;分泌的IGFBP1抑制AKT1介導(dǎo)的線粒體超氧化物歧化酶(SOD2)第27位絲氨酸(S)的磷酸化修飾，進(jìn)而增強(qiáng)了SOD2抗氧化酶活性;SOD2活性的增強(qiáng)削弱了空間受限的癌細(xì)胞中線粒體活性氧(ROS)的積累，從而支持腫瘤細(xì)胞在肺組織血管中的生存，并加速小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移。
通過(guò)對(duì)肺癌病人腫瘤組織樣本的分析，他們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的病人具有更高的IGFBP1表達(dá)水平。同時(shí)，肺癌病人的血液樣本分析結(jié)果也表明轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的病人血液中分泌的IGFBP1水平也更高。這些結(jié)果預(yù)示IGFBP1具有作為治療靶點(diǎn)以及臨床診斷指標(biāo)的潛能。
綜上，該工作發(fā)現(xiàn)了IGFBP1在空間限制性遷移中維持細(xì)胞存活并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的新功能;揭示了IGFBP1通過(guò)活化SOD2清除線粒體ROS來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞存活和腫瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制;提示了IGFBP1或SOD2的抑制能夠阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，以及腫瘤組織和血清中IGFBP1的水平可以預(yù)測(cè)肺癌的轉(zhuǎn)移及預(yù)后。
分子細(xì)胞卓越中心楊巍維研究員、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院姚烽教授和中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院曲秀娟教授為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士后蔡國(guó)慶、國(guó)科大杭州高等研究院博士生戚怡君和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院危平教授為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202206540
