5月23日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell在線發(fā)表了國(guó)科大杭州高等研究院生命與健康學(xué)院/中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究組和武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋保亮課題組合作完成的最新研究成果“Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity”。該工作發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境通過(guò)膽固醇代謝引發(fā)T淋巴細(xì)胞失能的新機(jī)制。腫瘤微環(huán)境中富集的氧化型膽固醇可以引發(fā)腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞發(fā)生膽固醇缺陷，從而導(dǎo)致其代謝和信號(hào)通路異常而引發(fā)T細(xì)胞失能。

　　腫瘤微環(huán)境中的各種免疫細(xì)胞可以顯著影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）可以識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，而髓系細(xì)胞，主要是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和中性粒細(xì)胞，行使促進(jìn)腫瘤并抑制免疫的功能。T淋巴細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后會(huì)發(fā)生耗竭和失能，從而降低清除腫瘤的能力。造成T細(xì)胞耗竭和失能的原因有很多，其中之一是慢性抗原刺激，另一種是腫瘤微環(huán)境引發(fā)的代謝變化。膽固醇是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的主要成分，所有的哺乳動(dòng)物細(xì)胞都需要膽固醇。許琛琦團(tuán)隊(duì)在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞的膽固醇代謝可以增強(qiáng)其抗腫瘤能力（Nature 2016）。但腫瘤微環(huán)境中各種免疫細(xì)胞的膽固醇代謝狀態(tài)和對(duì)膽固醇代謝的依賴程度還不是很清楚。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞有過(guò)高或過(guò)低的膽固醇水平以及失調(diào)的膽固醇代謝是否會(huì)影響腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的功能尚不清楚。此外，臨床測(cè)試的靶向膽固醇代謝的藥物對(duì)免疫細(xì)胞是否有益或有害還需要仔細(xì)評(píng)估。解決這些基本問(wèn)題可以為理解癌癥和免疫提供重要信息，并可-能提出代謝干預(yù)的新策略。

　　該研究通過(guò)對(duì)腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞的膽固醇圖譜分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞存在膽固醇缺陷而免疫抑制型髓系細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞膽固醇含量豐富。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)低膽固醇水平會(huì)抑制T細(xì)胞增殖并引發(fā)細(xì)胞自噬介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，特別是對(duì)于細(xì)胞毒性T細(xì)胞。通過(guò)甾醇組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中富集氧化型膽固醇，氧化型膽固醇會(huì)抑制SREPB2通路激活LXR通路，從而引發(fā)T細(xì)胞膽固醇缺陷。這進(jìn)一步導(dǎo)致代謝和信號(hào)通路異常而引發(fā)T細(xì)胞失能。該研究還在實(shí)體瘤CAR-T治療中測(cè)試了膽固醇正常化策略，發(fā)現(xiàn)LXRb敲除可以改善CAR-T細(xì)胞的抗實(shí)體瘤能力。該研究系統(tǒng)性地研究了腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的膽固醇代謝狀態(tài)，為進(jìn)一步通過(guò)靶向膽固醇代謝治療腫瘤提供了理論基礎(chǔ)。

　　國(guó)科大杭州高等研究院博士后閆成松，分子細(xì)胞卓越中心博士研究生鄭霖、博士研究生姜書(shū)譚、博士研究生楊皓晨、博士后郭俊為該論文共同第一作者。國(guó)科大杭州高等研究院生命與健康學(xué)院/中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究員和武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院宋保亮教授為本論文的通訊作者。該研究同時(shí)得到了中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心朱正江研究員合作與支持。項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)支持來(lái)自中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和教育部等。研究工作得到分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.04.016