1月11日，國際學術期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所） 季紅斌組和陳洛南組的合作研究論文：“Oxidative stress-triggered Wnt signaling perturbation characterizes the tipping point of lung adeno-to-squamous transdifferentiation”。該工作系統(tǒng)研究了肺腺鱗癌轉分化過程中的動態(tài)調控機制，揭示了轉分化臨界現(xiàn)象和調控模型。

　　肺癌是一類發(fā)病率高、異質性強的惡性腫瘤，常見的亞型有：肺腺癌（40%）、肺鱗癌（25-30%）、小細胞肺癌（10-15%）、大細胞肺癌（10%）等。對肺腺癌來說，目前有RTK通路的靶向抑制藥物可供選擇，雖然這些藥物能夠在短期內殺傷腫瘤細胞，但是長期來看面臨著耐藥的難題。近年來的研究表明，肺腺癌的一種耐藥途徑是轉分化為肺鱗癌，從而失去對靶向藥物的敏感性。這一過程通常被稱作肺腺鱗癌轉分化。深入研究轉分化的機制，將有助于改善靶向治療耐藥的問題。

　　前期研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，肺腺癌轉分化和LKB1基因失活有關。在Kras;Lkb1（KL）小鼠肺癌模型中，肺腺癌可以在活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）過度積累產生的壓力下向肺鱗癌轉分化。為了探究具體的動態(tài)調控機制，研究人員對KL小鼠模型進行了不同時間節(jié)點的重復采樣和轉錄組測序。通過動態(tài)網絡標志物DNB（dynamic network biomarker）分析，發(fā)現(xiàn)第7周附近存在著一個重要的轉分化臨界點，在該臨界點前后Wnt通路存在著明顯的下調。該下調作用可能是上游的ROS積累后，經由FOXO3A等因子介導的。使用Ctnnb1條件激活和敲除的KL轉基因小鼠模型，證實了Wnt途徑是轉分化的關鍵調控機制。特別是在臨界點之前而不是之后的Wnt途徑激活，能夠有效抑制轉分化，證實了轉分化在臨界點后的不可逆性和臨界點前干預的重要性。通過對小鼠和人腫瘤的比較轉錄組分析，研究人員還發(fā)現(xiàn)，腺癌和鱗癌的譜系特異性轉錄因子形成一個類似“陰陽”互斥的雙穩(wěn)系統(tǒng)或網絡，促成該轉分化臨界過程。有趣的是，Wnt途徑的失活優(yōu)先抑制肺腺癌譜系轉錄調控網絡，從而破壞肺腺癌的穩(wěn)態(tài)，向鱗癌譜系轉變。肺癌譜系因子NKX2-1的過表達顯著抑制了這一轉變過程。此外，研究人員也在肺腺鱗癌臨床樣本中觀察到了Wnt通路與轉分化之間的負相關性。由此基于DNB分析確定了轉分化的臨界點，發(fā)現(xiàn)了其關鍵因子和譜系因子的互動網絡，揭示了肺腺鱗癌轉分化的動態(tài)分子網絡機制模型。

　　綜上所述，該工作通過DNB臨界理論與動物模型和臨床樣本相結合的系統(tǒng)生物學研究，加深了對肺腺鱗癌轉分化調控的動態(tài)機制的認識，為將來的靶向耐藥干預和“未病”預警研究提供了新的思路。

　　分子細胞卓越中心季紅斌研究員、陳洛南研究員為該論文共同通訊作者，方兆元（現(xiàn)為浙江大學研究員）、韓向琨、陳玥清為共同第一作者。該研究得到了國家基礎研究重點專項、國家自然科學基金、中科院先導項目、上海市自然科學基金等經費支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01227-0

肺腺鱗癌轉分化的“陰陽”雙穩(wěn)調控模型