2月14日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊National Science Review在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究組、陳洛南研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉團(tuán)隊(duì)的合作研究成果：“Counteracting lineage-specific transcription factor network finely tunes lung adeno-to-squamous transdifferentiation through remodeling tumor immune microenvironment“，該研究全面描述了目前最大規(guī)模人肺腺鱗癌的多組學(xué)分子全景圖譜，利用動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物臨界理論揭示了調(diào)控肺腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵分子機(jī)制并提出了潛在的治療靶點(diǎn)。

　　臨床上把肺腺癌和肺鱗癌病理學(xué)組成都超過(guò)10%的腫瘤定義為肺腺鱗癌，它是一種比較少見(jiàn)但是惡性程度很高的非小細(xì)胞肺癌亞型。肺腺鱗癌并不是肺腺癌和肺鱗癌的簡(jiǎn)單混合。相比于腺癌或鱗癌，肺腺鱗癌的惡性程度更高、淋巴結(jié)侵襲性更強(qiáng)、腦轉(zhuǎn)移頻率更高且預(yù)后更差。

　　研究團(tuán)隊(duì)利用109例中國(guó)人肺腺鱗癌的全基因組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)繪制了迄今為止最大規(guī)模的肺腺鱗癌分子全景圖譜。通過(guò)對(duì)顯微切割樣本突變和亞克隆的分析，證實(shí)了肺腺鱗癌的單克隆起源，發(fā)現(xiàn)其是通過(guò)從腺癌到鱗癌的轉(zhuǎn)分化而來(lái)的。

　　通過(guò)關(guān)鍵通路的分析，發(fā)現(xiàn)ALK融合事件與RAC1基因的擴(kuò)增的頻率顯著高于腺癌和鱗癌，是驅(qū)動(dòng)腺鱗癌轉(zhuǎn)分化的潛在分子事件。

　　結(jié)合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)以及動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物（DNB）分析發(fā)現(xiàn)肺腺鱗癌可以分為三個(gè)分子亞型，其中炎癥亞型是接近臨界點(diǎn)的關(guān)鍵中間狀態(tài)。在腺鱗癌轉(zhuǎn)分化過(guò)程中四個(gè)譜系轉(zhuǎn)錄因子NKX2-1、FOXA2、SOX2和TP63形成相互拮抗的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其失衡會(huì)經(jīng)過(guò)免疫細(xì)胞高度浸潤(rùn)的狀態(tài)最終實(shí)現(xiàn)腺鱗癌轉(zhuǎn)分化。

　　利用基因組改變可以將肺腺鱗癌分為三個(gè)預(yù)后相關(guān)的亞型，在預(yù)后最差的亞型中富集了STK11基因的突變。在該亞型中針對(duì)LSD1的靶向治療可以非常有效地抑制肺腺鱗癌的惡性進(jìn)展。

　　分子細(xì)胞卓越中心季紅斌研究員、陳洛南研究員及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科陳海泉教授為該論文共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心唐詩(shī)婕博士后、薛云博士、秦榛博士后、浙江大學(xué)愛(ài)丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院方兆元研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科孫藝華教授為該論文的共同第一作者。該研究得到了中國(guó)國(guó)家基礎(chǔ)研究計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院418戰(zhàn)略重點(diǎn)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院基礎(chǔ)前沿科學(xué)研究計(jì)劃等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad028 

肺腺鱗癌發(fā)展過(guò)程中動(dòng)態(tài)譜系轉(zhuǎn)化的模式圖