1月16日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）楊巍維研究組、中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝研究組、廣州大學(xué)王雄軍教授及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李全林教授的合作研究成果： “Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis”。該研究揭示了糖異生關(guān)鍵代謝酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能夠行使蛋白磷酸酶的功能，并明確了FBP1介導(dǎo)的IκBα去磷酸化在結(jié)直腸癌發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

　　新的證據(jù)表明，一些催化代謝物磷酸化的代謝酶也可以作為蛋白質(zhì)激酶磷酸化各種蛋白質(zhì)底物，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和許多其他的細(xì)胞過(guò)程。然而，代謝酶能否作為蛋白質(zhì)磷酸酶去磷酸化蛋白質(zhì)卻鮮為人知。

　　在此項(xiàng)研究中，他們通過(guò)分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬對(duì)代謝磷酸酶進(jìn)行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)糖異生途徑的關(guān)鍵代謝酶FBP1可作為蛋白質(zhì)磷酸酶。FBP1在糖異生途徑中負(fù)責(zé)催化果糖1,6-二磷酸（F-1,6-BP）水解為果糖6-磷酸（F-6-P）。他們進(jìn)一步通過(guò)磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白底物。機(jī)制上，在TNFα等炎癥因子刺激下，F(xiàn)BP1 第213位天冬酰胺（N213）直接與IκBα相互作用并去磷酸化IκBα第32/36位絲氨酸（S32/36），從而抑制NF-κB信號(hào)的激活。MD模擬結(jié)果顯示，F(xiàn)BP1介導(dǎo)的IκBα去磷酸化的催化機(jī)制與F-1,6-BP去磷酸化類似，只是IκBα去磷酸化具有更高的能壘。功能上，F(xiàn)BP1依賴的NF-κB失活通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞對(duì)炎癥刺激的敏感性和阻止骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的動(dòng)員來(lái)抑制結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。此外，結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中FBP1的表達(dá)與NF-κB的激活、腫瘤細(xì)胞的存活及MDSCs的浸潤(rùn)相關(guān)。

　　該工作揭示了代謝酶FBP1能夠行使蛋白磷酸酶的新功能，明確了IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白質(zhì)底物，并確立了FBP1介導(dǎo)的IκBα去磷酸化在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用及其機(jī)制。

　　分子細(xì)胞卓越中心楊巍維研究員、大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝研究員、廣州大學(xué)王雄軍教授及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李全林教授為該論文的共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心朱文成博士、大連化學(xué)物理研究所楚慧郢副研究員、分子細(xì)胞卓越中心張亞娟副研究員、上海長(zhǎng)海醫(yī)院羅天航主任醫(yī)師和廣州大學(xué)喻華博士為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院青年基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00773-0

FBP1去磷酸化IκBα并抑制結(jié)直腸癌發(fā)生