12月9日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）葛高翔研究組的最新研究成果“Type IV collagen α5 chain promotes luminal breast cancer progression through c-Myc-driven glycolysis”。該研究揭示了腫瘤微環(huán)境中的基底膜促進管腔型乳腺癌細胞糖酵解的機制，闡釋了細胞外基質(zhì)如何通過調(diào)控腫瘤細胞代謝，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

　　腫瘤細胞代謝重編程是腫瘤的特征之一。在癌基因和腫瘤微環(huán)境的雙重驅(qū)動下，腫瘤細胞更加偏好利用有氧糖酵解供能以維持其細胞增殖等生命活動。在低氧、低pH值、營養(yǎng)物質(zhì)匱乏和氧化應(yīng)激的腫瘤微環(huán)境刺激下，腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞、免疫細胞交互通訊，調(diào)節(jié)腫瘤細胞代謝和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，細胞外基質(zhì)作為腫瘤微環(huán)境中主要的非細胞組分，是否調(diào)控腫瘤細胞的糖酵解仍知之甚少。

　　細胞外基質(zhì)根據(jù)其空間組織定位可以分為填充組織間隙的細胞外基質(zhì)和基底膜。基底膜是一類特化的細胞外基質(zhì)，適應(yīng)不同組織功能的需求，不同組織中的基底膜結(jié)構(gòu)有著很大的差異。乳腺癌分為管腔型、HER2過表達型、基底細胞樣型及正常乳腺樣型。為闡明不同類型乳腺癌的細胞外基質(zhì)微環(huán)境特征，作者對TCGA數(shù)據(jù)庫進行了挖掘分析，發(fā)現(xiàn)不同類型的乳腺癌有著類型特異性的基底膜組成。其中，基底膜的核心組分IV型膠原蛋白α5鏈(α5(IV))的表達在管腔型乳腺癌中高度富集，其表達受管腔型乳腺癌轉(zhuǎn)錄因子雌激素受體的調(diào)控。

　　進一步的研究發(fā)現(xiàn)α5(IV)膠原蛋白對維持管腔型乳腺癌的增殖潛能至關(guān)重要。敲低α5(IV)抑制了管腔型乳腺癌細胞葡萄糖攝取、有氧糖酵解與ATP合成，從而抑制腫瘤細胞增殖。分子機制上，α5(IV)膠原蛋白通過其非整合素受體DDR1及其下游p38 MAPK調(diào)控c-Myc轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和轉(zhuǎn)錄活性，進而調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut1與糖酵解通路代謝酶的表達，促進細胞增殖和腫瘤生長。α5(IV)膠原蛋白缺失的細胞中回補組成型激活形式的DDR1受體或c-Myc可以恢復(fù)管腔型乳腺癌細胞的糖酵解與細胞增殖。

　　綜上，研究人員結(jié)合生物信息學(xué)分析和腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)基底膜組分α5(IV)膠原蛋白在管腔型乳腺癌中受雌激素受體的調(diào)控而高表達，進而維持了管腔型細胞的糖酵解和增殖，促進了腫瘤的生長。這項研究從腫瘤細胞代謝的角度闡釋了細胞外基質(zhì)如何促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，表明細胞外基質(zhì)是調(diào)控腫瘤細胞代謝的關(guān)鍵分子。

　　分子細胞卓越中心葛高翔研究員為該論文的通訊作者，武越歆博士與博士研究生劉祥明為該論文的共同第一作者。該工作得到了分子細胞卓越中心陳劍峰研究員、楊巍維研究員和華盛頓大學(xué)辛利教授的大力幫助，分子細胞卓越中心動物實驗技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺的技術(shù)支持。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部重點研發(fā)計劃的經(jīng)費資助。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1093/jmcb/mjac068

模式圖：α5(IV)膠原蛋白促進了管腔型乳腺癌糖酵解