11月3日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組題為 “FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer”的研究論文。該研究工作揭示了FOXA2在調(diào)控前列腺腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌譜系轉(zhuǎn)變和KIT信號(hào)通路活化過程中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)KIT抑制劑具有治療神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的臨床應(yīng)用前景。
前列腺癌是歐美國(guó)家發(fā)病率第一，死亡率第二的男性惡性腫瘤，在我國(guó)男性中前列腺癌的發(fā)病率也呈快速上升趨勢(shì)。早期前列腺癌是具有管腔細(xì)胞譜系特征的腺癌，其腫瘤細(xì)胞的存活高度依賴于雄激素受體(androgen receptor, AR)信號(hào)通路，因此基于靶向AR的雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是早期前列腺癌病人的常用治療方法。雖然大多數(shù)病人在治療初期會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答，但是隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，會(huì)有相當(dāng)一部分病人產(chǎn)生藥物抵抗，并且進(jìn)一步發(fā)展成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌。其中，神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌是一種最為惡性的去勢(shì)抵抗性前列腺癌。然而，目前針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌并沒有有效的治療方法。在過去數(shù)年的諸多相關(guān)研究中，由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的細(xì)胞譜系可塑性引起的腫瘤進(jìn)展和治療耐藥得到了科學(xué)界的密切關(guān)注。同樣在前列腺癌的研究中，腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌的譜系轉(zhuǎn)變也被認(rèn)為是誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生的重要因素。因此，鑒定直接驅(qū)動(dòng)該譜系轉(zhuǎn)變的調(diào)控因子, 以及開發(fā)能夠直接用于臨床治療的潛在藥物迫在眉睫。
為了尋找驅(qū)動(dòng)前列腺癌譜系轉(zhuǎn)變過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子，研究人員利用Tmprss2CreERT2/+; Ptenflox/flox; Trp53flox/flox; Rb1flox/flox; ChgaLSL-tdTomato/+小鼠模型特異性地在管腔細(xì)胞中敲除Pten; Trp53; Rb1基因，同時(shí)在管腔細(xì)胞起始的腺癌細(xì)胞中利用tdTomato信號(hào)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特征基因Chga的表達(dá)，構(gòu)建了前列腺腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌譜系轉(zhuǎn)變的小鼠模型。隨后研究人員對(duì)前列腺腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌譜系轉(zhuǎn)變不同進(jìn)展階段的小鼠前列腺腫瘤樣本開展單細(xì)胞多組學(xué)測(cè)序，最終獲得107201個(gè)高質(zhì)量的單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)；對(duì)細(xì)胞異質(zhì)性、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和微環(huán)境進(jìn)行分析后，鑒定出FOXA2作為前列腺腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌譜系轉(zhuǎn)變的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子；進(jìn)一步分析多個(gè)已發(fā)表的人前列腺腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)、單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果和腫瘤患者的組織樣本，確認(rèn)了FOXA2在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌中的重要作用。通過在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞中敲低FOXA2的表達(dá)，研究人員成功實(shí)現(xiàn)了將神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌向腺癌的部分逆轉(zhuǎn)，驗(yàn)證了FOXA2調(diào)控前列腺腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌癌譜系轉(zhuǎn)變中的作用。
更重要的是，為了進(jìn)一步尋找神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的治療靶點(diǎn)，研究人員通過對(duì)腫瘤微環(huán)境和FOXA2的染色質(zhì)免疫共沉淀(ChIP-seq)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA2可以直接調(diào)控KIT信號(hào)通路使其在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺腫瘤細(xì)胞中特異性激活。通過基因工程小鼠以及人源類器官培養(yǎng)，確定KIT信號(hào)通路調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。使用靶向KIT的shRNA和多種臨床級(jí)藥物，如伊馬替尼等均可以在體內(nèi)和體外的情況下有效地抑制人和小鼠神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。
該工作探究了FOXA2在介導(dǎo)前列腺腺癌-神經(jīng)內(nèi)分泌癌譜系轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制，鑒定了KIT信號(hào)通路可以作為治療神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。此外，該工作強(qiáng)調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子在研究細(xì)胞譜系可塑性的重要性，為治療由細(xì)胞可塑性引發(fā)的耐藥性腫瘤提供了一定的理論基礎(chǔ)。
分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員為該論文的通訊作者，博士后李飛為共同通訊作者，博士生韓銘、博士后李飛、博士生張曄晗為共同第一作者。該研究得到中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院黃海教授、上海交通大學(xué)鄭俊克教授和北京大學(xué)白凡教授的大力支持。該工作獲中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和上海市科委等經(jīng)費(fèi)支持。該工作得到分子細(xì)胞卓越中心基因組標(biāo)簽計(jì)劃、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00502-5
