8月17日，國際學(xué)術(shù)期刊iScience在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳勇研究組的研究成果：“DPY30 acts as an ASH2L-specific stabilizer to stimulate the enzyme activity of MLL family methyltransferases on different substrates”，揭示了DPY30促進(jìn)MLL復(fù)合物甲基轉(zhuǎn)移酶活性的分子機(jī)制。

　　H3K4甲基化修飾對(duì)增強(qiáng)子活性調(diào)控、轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞命運(yùn)決定起關(guān)鍵作用，其異常會(huì)導(dǎo)致多種白血病和惡性腫瘤的發(fā)生。H3K4甲基化修飾主要是由MLL家族蛋白催化產(chǎn)生。MLL家族蛋白自身的甲基轉(zhuǎn)移酶活性很低，需要與WDR5、RBBP5、ASH2L、DPY30等調(diào)節(jié)亞基形成復(fù)合物，才能有效發(fā)揮酶活。WDR5、RBBP5、ASH2L等亞基參與調(diào)控MLL蛋白酶活的分子機(jī)制在過去得到了充分的研究，但DPY30作為復(fù)合物中最小的蛋白（只有99個(gè)氨基酸）其發(fā)揮的作用和調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確。

　　在本項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DPY30可以不同程度地增強(qiáng)MLL1復(fù)合物在不同底物上的活性。在核小體底物上，DPY30能提高M(jìn)LL復(fù)合物的催化效率逾27倍；在組蛋白多肽、H3或組蛋白八聚體水平上，DPY30僅能提高催化效率約1.8倍。研究人員繼而通過交聯(lián)質(zhì)譜、小角散射、結(jié)構(gòu)預(yù)測、動(dòng)力學(xué)模擬等多種方法闡明了DPY30通過多種機(jī)制來調(diào)控復(fù)合物的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。首先，DPY30與ASH2L的多個(gè)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，增加了ASH2L的結(jié)構(gòu)緊致性和熱穩(wěn)定性；DPY30穩(wěn)定后的ASH2L與RBBP5結(jié)合力增強(qiáng)，促進(jìn)MLL1復(fù)合物組裝形成一個(gè)更緊湊和更穩(wěn)定的復(fù)合物，導(dǎo)致DPY30可以微調(diào)MLL1復(fù)合物在組蛋白多肽、H3、組蛋白八聚體上的酶活。其次，DPY30穩(wěn)定后的ASH2L獲得了與組蛋白H3 N端尾巴（1-40）和核小體DNA結(jié)合的新的作用界面，確保核小體H3的尾部準(zhǔn)確且穩(wěn)定地進(jìn)入MLLSET的催化口袋，從而極大地促進(jìn)MLL1復(fù)合物甲基化核小體的活性，揭示了DPY30特異性促進(jìn)MLL1復(fù)合物在核小體上酶活的機(jī)制。

　　DPY30在多種癌癥中高表達(dá)，前人研究表明DPY30的促癌效應(yīng)與H3K4甲基化修飾相關(guān)。在癌細(xì)胞中敲低DPY30，H3K4甲基化修飾水平降低，癌細(xì)胞增殖減慢；回補(bǔ)DPY30，H3K4甲基化修飾水平增加，癌細(xì)胞增殖增快。所以本研究中揭示的DPY30調(diào)控MLL復(fù)合物甲基轉(zhuǎn)移酶活性的分子機(jī)制可以為理解相關(guān)癌癥發(fā)病機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，以及為相關(guān)癌癥的治療提供新的設(shè)計(jì)思路和設(shè)計(jì)靶點(diǎn)。

　　中科院分子細(xì)胞卓越中心博士生趙利杰為本文的第一作者，陳勇研究員為該論文的通訊作者。該研究工作獲得中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)資助。該研究得到張江實(shí)驗(yàn)室國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施BL19U2小角散射線站、質(zhì)譜分析系統(tǒng)和規(guī)模化蛋白質(zhì)制備系統(tǒng)的支持和幫助。

　　文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004222012202 

DPY30促進(jìn)MLL復(fù)合物甲基轉(zhuǎn)移酶活性的分子機(jī)制