4月15日，國際學術期刊The Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）惠靜毅研究組、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王澤峰研究組以及復旦大學上海醫(yī)學院附屬華山醫(yī)院楊柳松主任醫(yī)師合作的最新研究成果“Upregulated YB-1 protein promotes glioblastoma growth through a YB-1/CCT4/mLST8/mTOR pathway”。該研究發(fā)現(xiàn)RNA結合蛋白YB-1在神經(jīng)膠質母細胞瘤中的高表達打破了細胞中蛋白質穩(wěn)態(tài)平衡，揭示了其激活mTORC1和mTORC2通路的作用途徑，并發(fā)現(xiàn)競爭性RNA寡核苷酸可以通過靶向YB-1在體外與體內有效抑制神經(jīng)膠質母細胞瘤生長。
神經(jīng)膠質母細胞瘤是一種高度致死的常見原發(fā)性腦腫瘤。盡管采取了手術、放射、化學治療等手段進行醫(yī)療干預，但是患者的5年生存率仍低至5.1%，平均生存時間僅為15-23個月。因此，發(fā)現(xiàn)促進神經(jīng)膠質母細胞瘤發(fā)生的關鍵的分子與通路，并揭示它們的作用機制，將有助于獲得可用于早期診斷與臨床治療的靶標。很多證據(jù)表明RNA結合蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。但是，人們針對它們在腫瘤中的具體功能、作用途徑以及靶向策略的理解仍很有限。人類Y-box結合蛋白1（YB-1）是冷休克蛋白家族的一員，帶有一個在進化上高度保守并能結合核酸的冷休克結構域。YB-1在包括神經(jīng)膠質母細胞瘤等多種腫瘤組織中高表達；然而，它在神經(jīng)膠質母細胞瘤中的作用機制與功能尚不清楚。
在這項研究中，研究者們首先發(fā)現(xiàn)YB-1蛋白水平在癌旁組織中表達很低，而在神經(jīng)膠質母細胞瘤組織中高表達，并預示了較差的預后。接著，采用多組學的研究手段，利用神經(jīng)膠質母細胞瘤細胞系、病人來源的腫瘤干細胞株以及異種移植小鼠模型，發(fā)現(xiàn)YB-1蛋白通過多種RNA調控途徑破壞細胞中的蛋白質穩(wěn)態(tài)平衡從而促進神經(jīng)膠質母細胞瘤體外與體內生長。YB-1能夠結合CCT/TRiC蛋白分子伴侶復合物成員CCT4 mRNA的5’ UTR促進其翻譯，CCT4增強了mTORC1和mTORC2共同組分mLST8蛋白質的折疊，進而激活mTORC1和mTORC2信號轉導途徑。此外，YB-1蛋白還可以通過結合自身mRNA促進蛋白翻譯，構成了一個其自身激活的正反饋通路。在臨床樣本中，YB-1、CCT4和mLST8蛋白水平以及mTOR激活之間都呈正相關，并與患者的生存呈顯著負相關。
值得一提的是，研究團隊利用了之前惠靜毅研究組以及與其他團隊合作的研究成果中YB-1-RNA相互作用的特性與結構基礎（Nucleic Acids Res, 2012, 2015; J Biol Chem, 2019），設計了針對YB-1的RNA decoy寡核苷酸。結果顯示，這類競爭性的寡核苷酸不僅可以抑制CCT4/mLST8/mTOR信號通路的激活，還能有效減少神經(jīng)膠質母細胞瘤干細胞的自我更新、增殖以及小鼠體內成瘤能力，延長了小鼠存活時間，說明靶向YB-1的RNA decoy寡核苷酸具有較好的抑癌功能。
綜上所述，這項工作發(fā)現(xiàn)了RNA結合蛋白YB-1是神經(jīng)膠質母細胞瘤的一個潛在重要靶標，揭示了一個之前未知可以促進神經(jīng)膠質母細胞瘤生長的YB-1/CCT4/mLST8/mTOR通路，并為今后通過靶向YB-1及其下游mTOR通路治療神經(jīng)膠質母細胞瘤的臨床應用提供了策略。
分子細胞卓越中心博士研究生王金柱、劉慧和王偉康、朱弘碩士和上海市腦科學與腦智能研究中心攸璞博士為該論文共同第一作者；分子細胞卓越中心惠靜毅研究員、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所王澤峰研究員和復旦大學上海醫(yī)學院附屬華山醫(yī)院楊柳松主任醫(yī)師為共同通訊作者；該研究得到南京醫(yī)科大學汪秀星教授、同濟大學施裕豐教授、中山大學張弩教授、北京大學黃超蘭教授、分子細胞卓越中心曾嶸研究員、上海交通大學黃旲教授、上海市腦科學與腦智能研究中心李開誠教授等以及華山醫(yī)院同仁們的支持與幫助。特別感謝分子細胞卓越中心公共技術中心動物實驗技術、分子生物學技術以及細胞分析技術等平臺的大力支持。該項研究得到中科院、基金委以及科技部等的經(jīng)費支持。
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發(fā)現(xiàn)YB-1/CCT4/mLST8/mTOR通路促進神經(jīng)膠質母細胞瘤生長
