4月22日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究組、陳洛南研究組與海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）金鋼團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究組的合作研究成果：“Integrated profiling of human pancreatic cancer organoids reveals chromatin accessibility features associated with drug sensitivity”。該研究首次系統(tǒng)性揭示胰腺癌的染色質(zhì)開放性特征，并通過整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和藥物敏感性等多組學(xué)數(shù)據(jù)提出不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及潛在治療靶點(diǎn)。

　　胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，5年生存率僅為9%。盡管針對(duì)胰腺癌的基因組學(xué)及轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究已極大地豐富了對(duì)其生物學(xué)行為的認(rèn)知，但在進(jìn)一步指導(dǎo)治療方面作用十分有限。染色質(zhì)開放性蘊(yùn)含大量基因表達(dá)調(diào)控信息，是腫瘤演進(jìn)過程的直接反饋，并且多為可逆的藥物靶點(diǎn)。近年來，不斷深入的全腫瘤染色質(zhì)開放性研究為幾乎所有癌種的全新認(rèn)知和靶向治療提供了嶄新的方向，但唯獨(dú)胰腺癌受限于極為豐富且復(fù)雜的間質(zhì)成分，系統(tǒng)性的染色質(zhì)開放性研究始終停滯不前。因此，利用類器官模型深入探索胰腺癌染色質(zhì)開放性特征，并整合分析基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及藥物敏感性等多組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及潛在藥物靶點(diǎn)具有重要科學(xué)價(jià)值和臨床應(yīng)用前景。

　　研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了包含84例胰腺腫瘤類器官（75例導(dǎo)管腺癌、4例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀粘液性腫瘤、1例腺泡細(xì)胞癌與4例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）及6例正常胰腺組織類器官的生物庫，系統(tǒng)性收集了全基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、染色質(zhì)開放性、藥物敏感性信息及臨床大數(shù)據(jù)。轉(zhuǎn)錄組學(xué)生信分析揭示了在胰腺腫瘤類器官中，除神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤亞型外，主要存在4種亞型，其中3種與既往研究完全一致（經(jīng)典型、基底樣型、經(jīng)典-祖細(xì)胞型），并定義1種新的糖代謝亞型。該轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究結(jié)果在公共數(shù)據(jù)庫中得到充分驗(yàn)證，且能夠很好地區(qū)分患者預(yù)后。進(jìn)一步結(jié)合染色質(zhì)開放性數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中富集ASCL1、NKX2-5、NEUROD1、NKX6-1、POU3F2等基因表達(dá)調(diào)節(jié)子，這與近期CELL發(fā)表的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類器官培養(yǎng)的研究結(jié)果非常相似。而在胰腺癌的4個(gè)亞型中，分別富集HNF4A、HNF4G（經(jīng)典型），TP63、HOX家族、FOXA1（基底樣型），MYB、ATOH1、MYC（經(jīng)典-祖細(xì)胞型）及NFE2、MAFK、PAX8（糖代謝型）等基因表達(dá)調(diào)節(jié)子。

　　整合和分析染色質(zhì)開放性、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及全基因組學(xué)等多組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在大量的非編碼區(qū)突變中，約有1516（0.63%）存在對(duì)腫瘤基因表達(dá)的調(diào)控作用，并可能是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的超級(jí)啟動(dòng)子。進(jìn)一步整合染色質(zhì)開放性、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及藥物敏感性數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)豐富的染色質(zhì)開放位點(diǎn)與藥物之間存在靶向作用關(guān)系，這對(duì)發(fā)掘新的藥物治療靶點(diǎn)具有重要指導(dǎo)作用。通過對(duì)比類器官化療藥物敏感性與對(duì)應(yīng)患者臨床用藥情況，可靠地證實(shí)了類器官模型在化療藥物敏感性上與臨床治療效果保持高度一致，并在體內(nèi)模型中得到充分驗(yàn)證。

　　該研究通過類器官模型首次系統(tǒng)性揭示胰腺癌的染色質(zhì)開放性特征；通過整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和藥物敏感性等多組學(xué)數(shù)據(jù)揭示了不同亞型胰腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及潛在治療靶點(diǎn)；提示染色質(zhì)開放性對(duì)于深入認(rèn)識(shí)胰腺癌生物學(xué)行為的極大價(jià)值，為發(fā)掘胰腺癌新的治療靶點(diǎn)和治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

　　分子細(xì)胞卓越中心高棟研究員、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科金鋼教授、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究員、分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究員為該論文的共同通訊作者。上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科時(shí)霄寒主治醫(yī)師、分子細(xì)胞卓越中心李允廣博士后、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院苑秋月博士研究生、分子細(xì)胞卓越中心唐詩婕博士研究生、上海長海醫(yī)院肝膽胰脾外科郭世偉副教授為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29857-6