3月21日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）楊巍維研究組、趙允研究組與上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院姚烽團(tuán)隊(duì)的合作研究成果：“MAPK signalling-induced phosphorylation and subcellular translocation of PDHE1α promotes tumour immune evasion”。該研究揭示了丙酮酸脫氫酶PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的功能及其機(jī)制。

　　肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的最常見(jiàn)原因，肺癌的治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。盡管針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的靶向治療（抗PD-1治療、抗PD-L1治療等）在許多惡性腫瘤的治療中展現(xiàn)出顯著的成效，并且已經(jīng)在晚期肺癌的治療中發(fā)揮了重要作用，但并非所有PD-1陽(yáng)性的肺癌患者都能從抗PD-1治療中獲益。解決腫瘤細(xì)胞對(duì)抗PD-1治療的耐藥性將具有重要的臨床意義。

　　丙酮酸脫氫酶復(fù)合物在線粒體中催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，橋接糖酵解與三羧酸循環(huán)代謝。楊巍維組的最新合作研究發(fā)現(xiàn)丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E1組分α亞基（PDHE1α）存在豐富的胞質(zhì)定位；胞質(zhì)PDHE1α通過(guò)促進(jìn)磷脂酶PPM1B對(duì)IKKβ S177/181（IKKβ激活的關(guān)鍵磷酸化位點(diǎn)）的去磷酸化削弱了NF-κB信號(hào)通路的激活，增強(qiáng)了炎癥因子及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡。然而，MAPK等致癌信號(hào)（oncogenic signaling）的激活，導(dǎo)致胞質(zhì)PDHE1α S327位點(diǎn)被ERK2磷酸化并轉(zhuǎn)位到線粒體；胞質(zhì)PDHE1α水平的下降恢復(fù)了NF-κB信號(hào)通路的活化；同時(shí)，線粒體PDHE1α的增多提升了α-酮戊二酸的含量，并促進(jìn)炎癥因子刺激下腫瘤細(xì)胞的ROS解毒。NF-κB的活化和ROS的清除共同促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在炎癥因子刺激下的存活，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)CTLs的耐受性，最終促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸和抗PD-1治療的耐藥性。

　　此外，肺癌患者腫瘤組織中PDHE1α S327磷酸化水平與胞質(zhì)PDHE1α水平、ERK2活性和NF-κB激活相關(guān)；胞質(zhì)PDHE1α水平或PDHE1α S327磷酸化水平與肺癌患者的惡性程度和預(yù)后相關(guān)。

　　該工作發(fā)現(xiàn)了PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位在腫瘤免疫逃逸中的新功能；揭示了磷酸化調(diào)控PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位及PDHE1α亞細(xì)胞轉(zhuǎn)位調(diào)控腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制；提示了抑制PDHE1α的磷酸化可以阻斷腫瘤的免疫逃逸并提高腫瘤免疫治療的療效。

　　分子細(xì)胞卓越中心楊巍維研究員、趙允研究員和上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院姚烽副主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者。楊巍維組張亞娟副研究員和博士研究生趙明為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)的支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00543-7。

MAPK信號(hào)誘導(dǎo)的PDHE1α的磷酸化和轉(zhuǎn)位促進(jìn)腫瘤免疫逃逸