2月22日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊THE EMBO JOURNAL在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）王紅艷團(tuán)隊(duì)與上海大學(xué)魏濱團(tuán)隊(duì)的合作研究成果“AKT2 reduces IFNβ1 production to modulate antiviral responses and systemic lupus erythematosus”。該研究揭示了AKT2通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子IRF3活化和Ⅰ型干擾素（Ⅰ-IFN）的產(chǎn)生，影響抗病毒反應(yīng)或系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病。
Ⅰ-IFN及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的一系列干擾素刺激基因（ISGs），可引發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)抗感染功能。但是，升高的I-IFN和ISGs會(huì)加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其近期美國(guó)FDA批準(zhǔn)Saphnelo作為首個(gè)I-IFN受體拮抗劑用于治療SLE，更顯示I-IFN及其信號(hào)調(diào)控SLE發(fā)病的重要性。因此，探析精確誘導(dǎo)I-IFN產(chǎn)生的分子機(jī)制至關(guān)重要，這可能為治療感染或SLE提供新的思路。當(dāng)巨噬細(xì)胞等感知到病原相關(guān)分子模式的刺激后，RIG-I和cGAS等信號(hào)通路被激活，導(dǎo)致以單體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中IRF3被磷酸化后形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核起始轉(zhuǎn)錄因子的功能，包括轉(zhuǎn)錄生成Ifnb1。
本研究關(guān)注的絲氨酸蘇氨酸激酶（AKT）家族包括三個(gè)成員，可以磷酸化多種靶蛋白，參與細(xì)胞的多種功能。其中，AKT1已被報(bào)道可以通過(guò)TBK1、cGAS等抑制Ⅰ-IFN的產(chǎn)生；王紅艷研究組近期的工作闡明病毒感染后巨噬細(xì)胞顯著升高AKT3的表達(dá)，并促進(jìn)IFNβ1產(chǎn)生（Immunity. 2020 Jan 14;52(1):109-122.e6）；但對(duì)于AKT2是否以及如何調(diào)控Ⅰ-IFN的產(chǎn)生尚不清楚。
通過(guò)檢測(cè)來(lái)自病毒感染小鼠或TMPD誘導(dǎo)SLE小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，以及臨床SLE病人的外周血單核細(xì)胞，研究人員均發(fā)現(xiàn)AKT2表達(dá)下降。敲除Akt2的小鼠通過(guò)升高Ifnb1的表達(dá)，有助于抵御病毒感染，但加重SLE的發(fā)病程度。利用AKT2抑制劑處理，能提升病毒感染后小鼠的生存率。在分子機(jī)制上，AKT2與IRF3相互作用，磷酸化IRF3-Thr207位點(diǎn)，并借助14-3-3ε以限制IRF3的入核，最終抑制I-IFN的產(chǎn)生。此外，在斑馬魚(yú)病毒感染模型中，過(guò)表達(dá)AKT2酶活缺失或IRF3-T207A突變體可逆轉(zhuǎn)野生型AKT2對(duì)I-IFN產(chǎn)生和抗病毒反應(yīng)的抑制作用。
該研究揭示AKT2負(fù)調(diào)控I-IFN產(chǎn)生的功能和分子機(jī)制，在機(jī)體發(fā)揮抗病毒反應(yīng)中發(fā)揮有害作用，但在系統(tǒng)性紅斑狼瘡過(guò)程中扮演有利角色。此外，由于AKT家族的三個(gè)成員在I型IFN產(chǎn)生中，發(fā)揮不同的作用，提示在相關(guān)疾病治療中，需要考慮針對(duì)不同的AKT成員開(kāi)發(fā)特異的抑制小分子。
分子細(xì)胞卓越中心王紅艷研究組鄭新博士為該論文的第一作者，王紅艷研究員與魏濱教授為該論文的共同通訊作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心肖俊博士、張瑞博士、朱文婷博士、徐昱博士、王冠超同學(xué)和國(guó)科大杭高院姜祺同學(xué)對(duì)研究的幫助。感謝上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院沈南教授和丁慧華老師、分子細(xì)胞卓越中心丁建平研究員的合作；感謝南京大學(xué)模式動(dòng)物中心楊中州教授，中科院上海巴斯德所冷啟彬研究員和肖暉研究員，分子細(xì)胞卓越中心侯法建研究員、劉小龍研究員等提供重要實(shí)驗(yàn)材料。感謝國(guó)家蛋白質(zhì)中心和分子細(xì)胞卓越中心斑馬魚(yú)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市科委的經(jīng)費(fèi)資助。
文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021108016
Model: 巨噬細(xì)胞中AKT2抑制I-IFN的產(chǎn)生的機(jī)制
