1月7日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Allergy在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孫兵組，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院時(shí)國(guó)朝、戴然然教授合作的研究成果 “Thrombin cleaves IL-33 and modulates IL-33-activated allergic lung inflammation”。該研究首次揭示了凝血酶調(diào)控IL-33成熟和促進(jìn)ILC2介導(dǎo)肺部炎癥。
隨著社會(huì)的發(fā)展，哮喘已經(jīng)成為一種常見(jiàn)的肺部慢性炎癥性疾病，它嚴(yán)重影響著數(shù)以萬(wàn)計(jì)人的生活。在這類 II 型炎癥反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程中 Th2 細(xì)胞(T helper 2 cells, Th2)和 ILC2 細(xì)胞(Innate lymphoid type 2 cells, ILC2)都發(fā)揮重要的作用。過(guò)敏原除了介導(dǎo)以 Th2 細(xì)胞為主的過(guò)敏反應(yīng)外，其蛋白酶活性會(huì)導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷并釋放 IL-33、IL-25 和 TSLP 等警示信號(hào)，快速激活微環(huán)境中 ILC2 細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，增強(qiáng)氣道炎癥反應(yīng)和肺組織損傷。其中 IL-33 作為重要的細(xì)胞因子，它組成性表達(dá)在上皮及內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞核中。當(dāng)細(xì)胞損傷或壞死后，內(nèi)源性 IL- 33 以其具有生物學(xué)活性的全長(zhǎng)形式從細(xì)胞核中釋放出來(lái)。全長(zhǎng) IL-33 經(jīng)過(guò)組織微環(huán)境中的蛋白酶作用，被剪切為多種包含 C 末端 IL-1 樣細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域的成熟形式，這些成熟形式的活性比全長(zhǎng)形式高約 10-30 倍。
在過(guò)敏原介導(dǎo)肺部損傷的過(guò)程中，凝血酶原同其他凝血因子從血管中滲出，進(jìn)一步被激活為成熟的凝血酶 (Thrombin)，并通過(guò)將游離的纖維蛋白原水解成不溶的沉積的纖維蛋白，介導(dǎo)凝血的同時(shí)參與肺部組織修復(fù)和后期纖維化的形成。臨床上，凝血酶與哮喘和變應(yīng)性鼻炎等具有高度相關(guān)性，同時(shí)部分凝血酶的直接及間接抑制劑類抗血栓藥物被報(bào)道對(duì)哮喘有治療作用，提示我們?cè)谙确尾垦装Y性疾病中凝血系統(tǒng)與 ILC2 細(xì)胞介導(dǎo)的 II 型炎癥反應(yīng)可能存在有更密切的聯(lián)系。本工作研究發(fā)現(xiàn)：1. 哮喘患者的血漿凝血酶水平高于健康人，并且凝血酶水平與過(guò)敏性哮喘患者外周血單核細(xì)胞(PBMC)中 ILC2 的數(shù)量和功能呈正相關(guān)； 2. 凝血酶的間接抑制劑低分子量肝素(LMWH)可通過(guò)抑制 IL-33 成熟和活化來(lái)抑制木瓜蛋白酶或真菌誘導(dǎo)的 II 型免疫應(yīng)答；3. 通過(guò)對(duì)潛在的凝血酶蛋白酶 剪切位點(diǎn)的分析和驗(yàn)證，證實(shí)了 IL-33 可以被凝血酶在特定氨基酸位點(diǎn)(人源 48R 和 106R)直接進(jìn)行剪切，生成具有更高生物學(xué)活性的成熟形式；4. 凝血酶的直接抑制劑比伐盧定能夠抑制多種 II 型小鼠肺部炎癥模型，例如 HDM 和 OVA 誘導(dǎo)的肺部過(guò)敏性哮喘模型。
該研究揭示了一種凝血酶調(diào)控 IL-33 的成熟及促進(jìn) ILC2 細(xì)胞介導(dǎo)的 II 型炎癥反應(yīng)的新機(jī)制。同時(shí)提出了以凝血酶為藥物靶點(diǎn)的可能性，即通過(guò)抑制凝血酶控制 IL-33 活性及 ILC2 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，為哮喘的臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)和治療策略。
分子細(xì)胞卓越中心孫兵研究組張亞光副研究員、孫兵研究員，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院時(shí)國(guó)朝教授、戴然然教授為該論文共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心孫兵組博士研究生黃昱穎、李學(xué)真、朱琳、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院博士生黃春榮為該論文共同第一作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持，感謝國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市科委的經(jīng)費(fèi)支持。
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