1月5日，國際學(xué)術(shù)期刊National Science Review在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究組和中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究組合作的最新研究成果“Identification of TAZ as the essential molecular switch in orchestrating SCLC phenotypic transition and metastasis”。在該項工作中，研究人員揭示調(diào)控小細(xì)胞肺癌細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)變及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子TAZ及其作用機制。
小細(xì)胞肺癌是惡性程度最高的肺癌亞型，極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。小細(xì)胞肺癌患者5年存活率約7%，與其高轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前對于負(fù)責(zé)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的細(xì)胞亞型及其調(diào)控機制不甚清楚。利用自發(fā)小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌原發(fā)瘤內(nèi)存在異質(zhì)性：部分腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)神經(jīng)粘附分子NCAM高表達(dá)、基質(zhì)細(xì)胞分子CD44低表達(dá)，即NCAMhiCD44lo/-表型特征；而另一些腫瘤細(xì)胞則呈現(xiàn)NCAM低表達(dá)CD44高表達(dá)，即NCAMloCD44hi表型特征。此外，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶一致呈現(xiàn)出NCAMhiCD44lo/-表型特征，暗示該細(xì)胞亞群可能負(fù)責(zé)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移。后續(xù)腫瘤轉(zhuǎn)移小鼠實驗驗證了這一猜想。有意思的是，NCAMloCD44hi細(xì)胞隨著腫瘤惡性進(jìn)展會轉(zhuǎn)變?yōu)镹CAMhiCD44lo/-細(xì)胞從而獲得高轉(zhuǎn)移潛能。
機制研究發(fā)現(xiàn)，隨著小細(xì)胞肺癌惡性進(jìn)展Hippo 信號通路核心分子TAZ受染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF調(diào)控并發(fā)生下調(diào)，引發(fā)NCAMloCD44hi亞群向NCAMhiCD44lo/-亞群發(fā)生轉(zhuǎn)變，并最終促進(jìn)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移。TAZ激活可以反向地促進(jìn)NCAMhiCD44lo/-亞群向NCAMloCD44hi亞群發(fā)生轉(zhuǎn)變，從而抑制小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移。
這些動物模型中的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步得到臨床數(shù)據(jù)的支持。公共單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)分析表明，小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移灶中大多數(shù)腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)NCAMhiCD44lo/-特征。中國人臨床樣本分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，NCAMhi/CD44lo/-/TAZlo表達(dá)特征與更差的患者預(yù)后緊密相關(guān)。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)NCAMhiCD44lo/-亞群負(fù)責(zé)小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移，其來源于TAZ下調(diào)引發(fā)的細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)變，而TAZ在細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)變及小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的分子開關(guān)作用。該研究為深入理解小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移機制奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心金宇娟副研究員、趙琪琪博士、馮艷博士，中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)研究院朱煒康和深圳大學(xué)肖田副教授為該論文的共同第一作者；中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究員、胡良副研究員和中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究員為該論文共同通訊作者。該工作得到分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉新垣研究員、陳洛南研究員、朱學(xué)良研究員、張雷研究員、高棟研究員，肺科醫(yī)院張鵬教授，上海交通大學(xué)姜麗巖教授，中國科學(xué)院營養(yǎng)健康研究院秦駿研究員，復(fù)旦大學(xué)附侯英勇教授、李飛教授，紐約大學(xué)Kwok-Kin Wong教授和Hua Zhang博士，科隆大學(xué)Roman K Thomas教授等支持。該研究還獲得了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技項目等資助。
文章鏈接：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab232/6496053?searchresult=1#
TAZ調(diào)控小細(xì)胞肺癌亞群轉(zhuǎn)變及轉(zhuǎn)移的模式圖
