12月9日，國際學術期刊Nature Neuroscience在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝研究組與上?？萍即髮WiHuman研究所程建軍研究組、中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心劉真研究組的合作研究成果：“Structure-based design of a novel third-generation antipsychotic drug lead with potential antidepressant properties”。該研究從解析第三代抗精神分裂癥藥物阿立哌唑、卡利拉嗪與其重要靶點的復合物結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析了第三代藥物在血清素2A受體（5-HT2AR）和多巴胺D2受體（DRD2）內(nèi)的獨特結(jié)合模式。以此結(jié)構(gòu)為基礎，汪勝研究組與程建軍研究組合作合成了新一代抗精神分裂癥先導藥物--IHCH7041，并在相關的小鼠模型中驗證發(fā)現(xiàn)該藥物前體具有抗抑郁、改善認知障礙的潛能。
隨著中國經(jīng)濟社會的高速發(fā)展，人們的生活、工作等壓力導致精神疾病發(fā)病率逐年增長。據(jù)中國疾病預防控制中心精神衛(wèi)生中心統(tǒng)計，2015年我國不同程度的精神疾病患者人數(shù)超過1億，其中精神分裂癥患者超過1700萬人。世界范圍內(nèi)精神分裂癥終生患病率約為1%。精神分裂癥發(fā)病人群的年齡集中在十六到三十歲。精神分裂癥病因復雜，從宏觀層面上講，遺傳和環(huán)境對該病有一定影響；從微觀層面上講，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)及受體功能不正常也會導致疾病發(fā)生?，F(xiàn)有的抗精神分裂癥藥物主要對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺能、血清素能以及谷氨酸能系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。多巴胺D2受體和血清素2A受體是當前的抗精神分裂癥藥物的主要靶點。精神分裂癥癥狀大致劃分為三類：陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能障礙。陽性癥狀是指正常功能行為的夸大或歪曲，主要有思維障礙、妄想、幻覺、反復離奇的等行為，也是精神分裂癥致殘的主因。陰性癥狀的主要表現(xiàn)包括情感冷漠、動機與快感喪失、消極厭世等。認知功能障礙包括注意力、記憶力、抽象思維、學習能力等下降。
當前臨床使用的抗精神分裂癥藥物都能緩解陽性癥狀，然而絕大部分抗精神分裂癥藥物在改善陰性癥狀和認知功能方面藥效有限或無效。目前還沒有哪款抗精神分裂癥藥物能做到單藥多效，同時改善精神分裂癥三方面癥狀。
以藥物研發(fā)的歷史脈絡和藥理學特性劃分，當前的抗精神分裂癥藥物可以分為三代。第一代以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表，是多巴胺D2受體的強效拮抗劑。第一代抗精神分裂癥藥物也被稱為典型抗精神病藥物。氟哌啶醇于1959年上市，能有效抑制精神分裂癥陽性癥狀，但由于負責運動調(diào)節(jié)的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺環(huán)路也受到強力抑制，長期服用氟哌啶醇會誘發(fā)類似帕金森病的錐體外系反應。第二代抗精神分裂癥藥物以氯氮平和利培酮為代表，于1972年上市，這類藥物是多巴胺D2受體的拮抗劑，也是血清素2A受體的拮抗劑。由于抑制血清素2A受體可以間接促進多巴胺神經(jīng)元釋放多巴胺，因此第二代藥物誘發(fā)的錐體外系反應副作用降低。與此同時，以氯氮平和利培酮為代表的第二代藥物仍會誘發(fā)如粒細胞減少、體重增加、血糖增高等副作用。針對前兩代抗精神分裂癥的藥物，汪勝研究組及其合作者先后闡釋了第二代藥物齊拉西片（Science，2017）和利培酮（Nature，2018）以及第一代藥物氟哌啶醇（Nat. Commun.， 2020）在其靶向受體中的藥物作用機制及其誘導產(chǎn)生錐體外系綜合癥的結(jié)構(gòu)基礎。
第三代抗精神分裂癥藥物——阿立哌唑、布瑞哌唑和卡利拉嗪，是多巴胺D2受體的部分激動劑。作為多巴胺的“穩(wěn)定劑”，第三代藥物穩(wěn)定大腦多巴胺環(huán)路活性在適中范圍，大大降低了錐體外系反應等副作用。相較于前兩代藥物，第三代藥物安全性明顯提升。阿立哌唑自2002上市以來年銷售額逐步攀升，2014年全球銷售額峰值高達84.22億美元。第二代與第三代也合稱為非典型抗精神分裂癥藥物。目前市售的三代藥物都能有效緩解精神分裂癥的陽性癥狀，在改善陰性癥狀和認知功能方面藥效有限。另一方面，目前針對精神分裂癥的陰性癥狀和認知功能障礙的藥物靶標仍然不明。
以結(jié)構(gòu)信息為指導設計藥物是化學小分子藥物研發(fā)的熱門路線。相較于之前的三種第三代藥物靶點的多重復雜性，汪勝組與程建軍組合作設計的新一代先導藥物IHCH7041僅靶向血清素1A受體和多巴胺D2/3受體。IHCH7041不但保持了第三代藥物多巴胺D2受體部分激動劑特點，而且排除了靶向絕大部分腦內(nèi)重要神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子通道靶點。與此同時，IHCH7041能高效抑制小鼠的亢奮行為。利用這三種受體選擇性拮抗劑的小鼠體內(nèi)阻斷實驗，汪勝組發(fā)現(xiàn)血清素1A受體同時負責IHCH7041的抗抑郁和認知改善效能。另一方面，IHCH7041靶點更特異意味著因脫靶引起的副作用概率顯著降低。利用高劑量藥物誘發(fā)的小鼠僵直行為判斷錐體外系反應副作用嚴重程度，IHCH7041與第三代藥物類似，高劑量給藥也不會引起小鼠僵直行為。總而言之，該工作以結(jié)構(gòu)信息為指導，理性設計合成了一種新的安全性高，具有多重藥效潛能的新一代抗精神分裂癥藥物前體分子；并進一步證明了血清素1A受體和多巴胺D2/3受體可以作為未來新一代抗精神分裂癥藥物的有效靶標。
分子細胞卓越中心汪勝研究員和上?？萍即髮WiHuman研究所程建軍研究員為該論文的共同通訊作者。汪勝組博士后陳章成、博士研究生樊魯玉、助理研究員余競、上?？萍即髮WiHuman研究所助理研究員王歡和腦智創(chuàng)新中心劉真組博士研究生陸登宇為該論文的共同第一作者，同時得到腦智創(chuàng)新中心劉真研究員和蘇州大學羅智璞教授的協(xié)助。該研究獲科技部重點研發(fā)項目、中國科學院戰(zhàn)略先導項目、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會啟明星計劃項目等資助。該工作得到分子細胞卓越中心化學生物學技術平臺、動物實驗技術平臺以及美國國家精神健康研究所精神活性藥物篩選計劃項目（NIMH-PDSP）的大力支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-021-00971-w
圖a. 新一代先導藥物IHCH7041通過靶向多巴胺D2/3受體和血清素1A受體實現(xiàn)緩解精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和改善認知的三重藥效。
圖b. 基于藥物-靶點復合物結(jié)構(gòu)信息理性設計獲得新一代先導藥物IHCH7041。相較于臨床在用的兩種三代藥物阿立哌唑與卡利拉嗪，IHCH7041作用靶點更為特異，僅靶向多巴胺D2/3受體和血清素1A受體。阿立哌唑與卡利拉嗪親和力（Ki）數(shù)據(jù)來源于NIMH-PDSP（https://pdsp.unc.edu/databases/pdsp.php）。
