11月2日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）周斌研究員受邀在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism發(fā)表了題為“Pancreatic beta cell neogenesis: Debates and updates”文章，對(duì)近期發(fā)表于Cell Stem Cell上的題為“Ductal Ngn3-expressing progenitors contribute to adult beta cell neogenesis in the pancreas”的研究工作進(jìn)行了導(dǎo)讀、評(píng)論和展望。

　　糖尿病是威脅全世界人類(lèi)健康的重大代謝疾病之一。胰島beta細(xì)胞可以分泌胰島素，具有維持機(jī)體血糖穩(wěn)定的作用，因此尋找beta細(xì)胞再生來(lái)源與機(jī)制具有重要科學(xué)意義。以往研究關(guān)于成體胰島beta細(xì)胞再生主要報(bào)道了兩種機(jī)制：胰島beta細(xì)胞的自我復(fù)制和胰腺干細(xì)胞分化（或稱(chēng)胰島beta細(xì)胞新生）。2004年，一項(xiàng)發(fā)表于Nature的里程碑式工作證明成體beta細(xì)胞主要來(lái)源于自我復(fù)制，此后，不同研究組利用不同研究技術(shù)證明并支持這一觀點(diǎn)。除了當(dāng)在beta細(xì)胞極度丟失的情況下，可以觀察到胰島alpha細(xì)胞和delta細(xì)胞向beta細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。然而，支持成體胰腺兼性干細(xì)胞的證據(jù)也在不斷積累，不同研究組報(bào)道了成體胰腺中干細(xì)胞標(biāo)記物，包括CAII, Ptf1a, CD133, ALDH1, Pdx1和Sox9等。因此，關(guān)于哺乳動(dòng)物體內(nèi)是否存在beta細(xì)胞兼性干細(xì)胞仍然存在較大爭(zhēng)議，需要更多工作回答這一重要科學(xué)問(wèn)題。

　　近期，來(lái)自倫敦弗朗西斯克里克研究所的科學(xué)家在Cell Stem Cell上報(bào)道了有關(guān)胰腺導(dǎo)管Ngn3兼性干細(xì)胞貢獻(xiàn)胰島beta細(xì)胞的研究成果，他們利用遺傳譜系示蹤技術(shù)和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)在成體穩(wěn)態(tài)情況下，胰腺導(dǎo)管中存在一群Ngn3陽(yáng)性的兼性干細(xì)胞可以分化成為胰島內(nèi)的成熟beta細(xì)胞，他們還發(fā)現(xiàn)在糖尿病模型下，這群細(xì)胞數(shù)量明顯增多。這一工作提示成體胰腺中除了beta細(xì)胞自我復(fù)制這個(gè)途徑，還存在beta細(xì)胞新生途徑貢獻(xiàn)產(chǎn)生新的beta細(xì)胞。

　　這一研究成果可能會(huì)為糖尿病臨床治療帶來(lái)新的希望，具有重要意義，但仍有一些問(wèn)題亟待解決。比如，此項(xiàng)研究工作使用基于Cre/loxp同源重組系統(tǒng)的遺傳譜系示蹤技術(shù)，該技術(shù)的準(zhǔn)確性取決于Cre小鼠的特異性，而Cre泄漏問(wèn)題將嚴(yán)重影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。得出胰腺Ngn3干細(xì)胞貢獻(xiàn)胰島beta細(xì)胞這一結(jié)論的前提是Ngn3不會(huì)預(yù)先表達(dá)在成熟的胰島beta細(xì)胞中，然而，以往研究工作利用同一品系Ngn3-CreER小鼠發(fā)現(xiàn)該小鼠在注射tamoxifen誘導(dǎo)重組一天后就可以標(biāo)記一部分的成體胰島beta細(xì)胞，這種異位Cre泄漏會(huì)對(duì)正確結(jié)論的得出產(chǎn)生一定干擾。因此，未來(lái)需要更多的工作，比如利用近期開(kāi)發(fā)的基于雙重正交重組酶的遺傳譜系示蹤策略，同時(shí)標(biāo)記胰腺兼性干細(xì)胞和胰島beta細(xì)胞，來(lái)重新評(píng)估胰腺Ngn3干細(xì)胞對(duì)胰島beta細(xì)胞的貢獻(xiàn)。

　　該專(zhuān)評(píng)文章重點(diǎn)闡述了胰島beta細(xì)胞新生相關(guān)研究進(jìn)展，探討了各種技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)，并提出了擬解決問(wèn)題和未來(lái)發(fā)展方向。中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的周斌研究員為本文的通訊作者，周斌研究組博士后趙歡為本文第一作者，該文章得到香港中文大學(xué)呂愛(ài)蘭教授幫助。

　　文章鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00485-X?

胰腺導(dǎo)管Ngn3干細(xì)胞對(duì)成體胰島beta細(xì)胞的貢獻(xiàn)