10月14日，國際學(xué)術(shù)期刊Genome Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孫兵研究組與時任上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心盧洪洲團(tuán)隊(duì)及復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院謝幼華團(tuán)隊(duì)的合作研究成果。該研究系統(tǒng)性地揭示了新冠病毒（SARS-CoV-2）受體結(jié)合區(qū)域（RBD）所誘導(dǎo)中和抗體表位的主要分類，并深入分析了新冠病毒突變株逃逸中和抗體的變化規(guī)律及潛在的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，為監(jiān)測新冠病毒突變株及預(yù)判疫苗、單抗藥物以及血清學(xué)診斷的有效性提供了關(guān)鍵科學(xué)依據(jù)和可借鑒的檢測方法。
新型冠狀病毒刺突糖蛋白的受體結(jié)合域是介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞ACE2受體的結(jié)合關(guān)鍵部位，也是中和抗體和疫苗作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。針對RBD關(guān)鍵抗原改變的有效監(jiān)測和對其所引起免疫逃逸的早期應(yīng)對，具有重要科學(xué)意義。雖然全世界的流行病學(xué)研究已經(jīng)產(chǎn)生了大量的病毒基因組序列，并通過GISAID計(jì)劃快速共享，這些數(shù)據(jù)對于監(jiān)控病毒的傳播和理解其進(jìn)化的機(jī)制是必不可少的。但是如何有效地從海量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)中追蹤可能會引起新冠病毒突變株的免疫逃逸和抗原變化規(guī)律仍有許多挑戰(zhàn)，對于引入突變可能造成RBD抗原漂移的分子機(jī)制與導(dǎo)致抗體作用失效的關(guān)鍵氨基酸依然不是很清楚，導(dǎo)致科學(xué)家不能在新冠病毒的新變種迅速傳播之前進(jìn)行有效預(yù)警。
研究人員基于前期工作，從新冠病毒感染康復(fù)人群分離的93個RBD特異性抗體并結(jié)合已報(bào)道的抗體，利用丙氨酸掃描和表位競爭實(shí)驗(yàn)，把RBD上保護(hù)性的抗原表位系統(tǒng)性地分為四類。研究發(fā)現(xiàn)：大多數(shù)中和抗體主要識別第一類和第二類抗原表位；而能交叉結(jié)合SARS-CoV-2及SARS-CoV的中和抗體主要識別第三和第四類抗原表位，該類表位主要位于RBD core區(qū)域并顯著影響RBD穩(wěn)定性，其在進(jìn)化上由有一定保守性，靶向該位置的交叉抗體可以限制病毒免疫逃逸。借助新冠數(shù)據(jù)共享平臺，研究人員對每個RBD抗原位點(diǎn)上的抗體結(jié)合熱點(diǎn)（hot spots）區(qū)域定向監(jiān)測單點(diǎn)變異株和多點(diǎn)突變株對抗體逃逸的影響，鑒定出多個未報(bào)道的導(dǎo)致中和抗體活性減弱或消失的RBD關(guān)鍵自然突變位點(diǎn)。多點(diǎn)突變（如Beta株，又名 B.1.351）可以顯著降低大多數(shù)單克隆抗體及康復(fù)患者外周血漿的中和活性。研究人員未來的工作重點(diǎn)，需要警惕不同抗原表位的多點(diǎn)突變帶來的嚴(yán)重危害。
分子細(xì)胞卓越中心孫兵研究組博士后伊春艷和孫曉玉、上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心盧洪洲團(tuán)隊(duì)林逸驍醫(yī)生以及復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院謝幼華團(tuán)隊(duì)博士后谷陳建為該研究的共同第一作者。孫兵研究員、盧洪洲教授，謝幼華教授和凌志洋副研究員為本文共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺、化學(xué)分析平臺、細(xì)胞分析技術(shù)平臺，復(fù)旦大學(xué)BSL3實(shí)驗(yàn)室對本研究給予了大力協(xié)助。該項(xiàng)研究受到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等經(jīng)費(fèi)支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1186/s13073-021-00985-w
a.來自4個新冠康復(fù)患者的93個RBD特異性抗體的中和活性,b.利用單抗盤將抗原表位分為四大類, c.抗原表位與中和活性的構(gòu)效關(guān)系, d.抗原表位與交叉識別SARS-CoV及SARS-CoV-2能力的構(gòu)效關(guān)系, e.單克隆中和抗體對天然變異毒株的中和能力, f.新冠康復(fù)患者外周血清對天然變異毒株的中和能力。
