10月1日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）惠靜毅組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲組合作完成的最新研究成果“Rett Syndrome Linked to Defects in Forming the MeCP2/Rbfox/LASR Complex in Mouse Models”。該工作發(fā)現(xiàn)MeCP2具有通過(guò)相分離組裝超大剪接復(fù)合物的新功能，并揭示了Rett綜合征小鼠中mRNA異常剪接的機(jī)制。

　　Rett綜合征（Rett syndrome）是一種以女孩患者為主的神經(jīng)發(fā)育紊亂，臨床表現(xiàn)有手部刻板動(dòng)作、智力低下、自閉障礙等。1999年，美國(guó)Huda Y. Zoghbi實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了MeCP2（methyl-CpG binding protein 2）基因突變導(dǎo)致Rett綜合征。目前，尚無(wú)針對(duì)這一疾病的有效治療手段。在過(guò)去二十多年對(duì)Rett綜合征的研究中發(fā)現(xiàn)，MeCP2蛋白能夠廣泛地結(jié)合在染色體上，擁有很多蛋白質(zhì)結(jié)合伴侶，受其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的基因數(shù)目多但變化幅度較小，這些都給認(rèn)識(shí)MeCP2蛋白的分子功能以及Rett綜合征發(fā)病機(jī)理帶來(lái)了難點(diǎn)。

　　為了深入理解MeCP2的分子功能，研究人員首先利用優(yōu)化的細(xì)胞組分生化分離方法，通過(guò)IP/MS方法發(fā)現(xiàn)MeCP2是Rbfox/LASR（Large Assembly of Splicing Regulators）剪接復(fù)合物的一個(gè)新組分。有意思的是，MeCP2可以作為腳手架蛋白負(fù)責(zé)這一復(fù)合物的組裝。在MeCP2 KO和T158M小鼠中，MeCP2/Rbfox/LASR復(fù)合物發(fā)生解離，導(dǎo)致Rbfox和LASR組分結(jié)合靶基因pre-mRNA減弱，改變了突觸傳遞相關(guān)基因Neurexin和Neuroligin等的可變剪接。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)MeCP2蛋白在體內(nèi)、體外具有促進(jìn)液-液相分離的能力，MeCP2突變后相分離能力減弱，并失去與Rbfox蛋白發(fā)生共相分離的能力。在MeCP2 KO和T158M小鼠的大腦皮層中，Rbfox形成的puncta數(shù)目和大小減少，Rbfox與LASR其它組分共定位也減少。這些結(jié)果建立了MeCP2相分離能力受損與Rbfox/LASR復(fù)合物解離的功能聯(lián)系。

　　綜上所述，該工作第一次將Rbfox/LASR剪接調(diào)控復(fù)合物與Rett綜合征聯(lián)系起來(lái)，報(bào)道了MeCP2具有通過(guò)相分離組裝超大蛋白質(zhì)復(fù)合物調(diào)控mRNA剪接的功能機(jī)制，并且為Rett綜合征致病機(jī)理的研究提供了新的思路。

　　分子細(xì)胞卓越中心蔣琰博士、原中科院植物逆境生物學(xué)研究中心傅興博士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院張玉涵博士為該論文共同第一作者；分子細(xì)胞卓越中心惠靜毅研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲研究員為共同通訊作者；該研究成果還得到管吉松教授、李勁松研究員、黃超蘭教授等的大力支持。感謝分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)平臺(tái)、動(dòng)物平臺(tái)對(duì)本研究的大力支持，感謝中科院、基金委以及科技部等的資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26084-3

MeCP2突變后相分離能力減弱，MeCP2/Rbfox/LASR復(fù)合物在Rett綜合征小鼠中發(fā)生解離