7月16日，國際學(xué)術(shù)期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》 (Signal Transduction and Targeted Therapy) 在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）陳劍峰研究組與中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國輝、張躍斌團隊合作完成的最新研究成果“Distinct chemokines selectively induce HIV-1 gp120-integrin α4β7 binding via triggering conformer-specific activation of α4β7”。該工作發(fā)現(xiàn)在腸道部位表達的特定趨化因子 (CCL19和CCL25) 可以刺激整合素α4β7使其處于較高的活化構(gòu)象，從而與HIV-1包膜蛋白gp120結(jié)合，促進病毒對腸道T細胞感染的新機制。

　　HIV (Human immunodeficiency virus, HIV) -1病毒感染人體宿主后，會在腸道相關(guān)淋巴組織 (Gut-associated lymphoid tissue, GALT) 中大量復(fù)制，并感染CD4⁺ T細胞使其逐漸耗竭，引發(fā)獲得性免疫缺陷綜合癥 (Acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 。包膜蛋白gp120位于HIV-1病毒表面，其與CD4⁺ T細胞表面受體分子的結(jié)合是HIV-1感染T細胞的關(guān)鍵步驟。已有研究表明：整合素α4β7可與gp120結(jié)合，因此高表達GALT歸巢黏附分子α4β7的CD4⁺ T細胞更容易受HIV-1感染，但是α4β7與gp120的結(jié)合在體內(nèi)如何被調(diào)控尚不清楚。

　　陳劍峰團隊研究發(fā)現(xiàn)非活化狀態(tài)的整合素α4β7不能結(jié)合gp120，只有整合素α4β7被高度活化后才能與gp120結(jié)合。整合素α4β7與gp120的結(jié)合依賴gp120中高度保守的三肽序列LDI與整合素β7亞基中的MIDAS (Metal ion-dependent adhesion site) 之間的相互作用。在腸道組織中表達的CCL5、CXCL10、CCL19和CCL25等趨化因子中，只有CCL19和CCL25激活的整合素α4β7與gp120可以結(jié)合。進一步分子機制研究發(fā)現(xiàn)，不同趨化因子的刺激使整合素處于不同的活化狀態(tài)。CCL19和CCL25的刺激會引起整合素α4β7具有相對伸展的活化構(gòu)象，其可與gp120結(jié)合；而CCL5和CXCL10刺激后的整合素α4β7具有伸展程度較低的活化構(gòu)象，其不能與gp120結(jié)合。此外，我們還發(fā)現(xiàn)gp120與整合素α4β7的結(jié)合會激活多條胞內(nèi)信號通路，可能調(diào)控病毒復(fù)制和T細胞功能。

　　綜上所述，本研究揭示了腸道特定趨化因子可以通過引起整合素α4β7特定的活化構(gòu)象，從而促進α4β7與HIV-1病毒gp120的結(jié)合，并激活多條胞內(nèi)信號通路，最終促進HIV-1對T細胞的感染。該研究可能為AIDS的治療及相關(guān)藥物的篩選提供新的思路。

　　中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳劍峰研究員為通訊作者，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國輝研究員和張躍斌副研究員為共同通訊作者，分子細胞卓越中心王姝博士和林昶東副研究員為共同第一作者。該項研究獲得國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院、上海市學(xué)術(shù)帶頭人項目、中科院青年創(chuàng)新促進會、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”和賽諾菲-中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院 (SA-SIBS) 優(yōu)秀青年人才獎勵基金等資助。該研究得到分子細胞卓越中心細胞分析技術(shù)平臺和分子生物學(xué)技術(shù)平臺的大力支持。特別感謝美國馬薩諸塞州總醫(yī)院Brian Seed教授和Slim Sassi博士提供密碼子優(yōu)化后的MN gp120表達質(zhì)粒；復(fù)旦大學(xué)陸路教授和曹妙碩士提供BG505 SOSIP.664、Furin和PGT145的表達質(zhì)粒。

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