7月5日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）鮑嵐研究組的最新研究進展“α-TubK40me3 is required for neuronal polarization and migration by promoting microtubule formation”。該研究揭示了α微管蛋白上新發(fā)現(xiàn)的三甲基化修飾可以促進微管的形成從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元極性的建立和遷移。

　　在大腦皮層的發(fā)育過程中，新生的神經(jīng)元需要遷移到達(dá)指定的位置進行環(huán)路的連接，這一過程對于大腦皮層的形成非常重要。微管作為細(xì)胞內(nèi)一種主要的細(xì)胞骨架成分，在神經(jīng)元的遷移過程中發(fā)揮著重要的作用。微管的動態(tài)性受多種微管蛋白翻譯后修飾的調(diào)控。研究組前期的研究工作發(fā)現(xiàn)，α微管蛋白第40位賴氨酸上的乙?；揎椩谏窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用，α微管蛋白乙?；娜笔鹌由窠?jīng)元遷移的缺陷，并導(dǎo)致神經(jīng)元出現(xiàn)過度生長和分支的表型（Li et al, J Neurosci, 2012; Wei et al, Cereb Cortex, 2018）。已有研究表明，在α微管蛋白乙酰化修飾的同一位點上還存在著由SETD2催化的三甲基化修飾，但關(guān)于α微管蛋白三甲基化修飾對微管功能的調(diào)控機制及其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的作用還知之甚少。

　　在本研究中，研究團隊首先制備了特異性識別微管蛋白三甲基化修飾的抗體，通過該抗體檢測到微管蛋白在小鼠胚胎期第14天和第16天的大腦皮層中處于高甲基化狀態(tài)。SETD2的敲減會影響皮層神經(jīng)元由多極向雙極狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致神經(jīng)元遷移的缺陷，在原代培養(yǎng)的神經(jīng)元中敲減SETD2也會影響神經(jīng)元極性的建立，以上表型可以通過表達(dá)細(xì)胞質(zhì)定位的SETD2截短體和模擬三甲基化形式的微管蛋白突變體得到恢復(fù)，表明α微管蛋白三甲基化修飾在神經(jīng)元的極化和遷移過程中發(fā)揮重要的作用。在機制研究方面，發(fā)現(xiàn)三甲基化的α微管蛋白更傾向于分布在聚合狀態(tài)的微管上，并可以通過促進微管蛋白的成核使神經(jīng)元中產(chǎn)生足夠數(shù)量的微管來完成極性的建立和轉(zhuǎn)換。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在同一位點上的α微管蛋白的三甲基化和乙?；揎椫g存在競爭性的交互調(diào)節(jié)，α微管蛋白乙?；笔r三甲基化修飾水平升高，可能代償了乙酰化修飾在大腦皮層發(fā)育過程中的作用。本研究首次揭示了α微管蛋白三甲基化修飾在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中所發(fā)揮的作用及其機制，有助于拓展和加深對于神經(jīng)元中微管組裝和動態(tài)性調(diào)節(jié)的理解。

　　中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心鮑嵐研究組博士研究生謝玄和王少剛為本文共同第一作者，鮑嵐研究員和馮文峰博士為共同通訊作者。這項工作得到了中科院上海高等研究院張旭研究員和中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心鄒衛(wèi)國研究員的大力支持。該工作得到了國家基金委、中科院先導(dǎo)項目以及上?？莆馁Y助。

      文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24376-2.pdf

α微管蛋白三甲基化修飾通過促進微管形成調(diào)控神經(jīng)元的極化和遷移