4月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心周波研究組最新研究進(jìn)展“Perivenous stellate cells are the main source of myofibroblasts and cancer-associated-fibroblasts formed after chronic liver injuries”。該工作首次揭示了大血管外周的肝星狀細(xì)胞在肝纖維化及肝細(xì)胞癌發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵作用。 

　　肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一種高死亡率的原發(fā)性肝癌，每年超過(guò)70萬(wàn)人死于肝細(xì)胞癌，中國(guó)的肝癌患者占全世界的一半以上。盡管分子靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制的應(yīng)用使肝癌療效較過(guò)去有了明顯提高，但緩解率低。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer associated fibroblasts, CAF) 由于其對(duì)腫瘤的重要調(diào)控作用及自身的基因組穩(wěn)定性，成為了癌癥靶向治療的目標(biāo)。肝癌區(qū)別于其他癌癥的特點(diǎn)在于其與肝纖維化密不可分的聯(lián)系，超過(guò)90%的HCC是從肝纖維化-肝硬化的肝臟中發(fā)展而來(lái)。已知肝纖維化中的成肌纖維細(xì)胞來(lái)源于肝星狀細(xì)胞，因此肝星狀細(xì)胞也被認(rèn)為是CAF的起源。然而，目前這方面并沒(méi)有直接的體內(nèi)證據(jù)。星狀細(xì)胞在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用也不甚明了。

　　星狀細(xì)胞是駐足于肝臟的間充質(zhì)細(xì)胞群，它們廣泛分布于肝臟血管的周?chē)?。周波研究組利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)鑒定到Tcf21在小鼠和人肝臟中特異性表達(dá)于肝星狀細(xì)胞中。如圖所示，Tcf21+肝星狀細(xì)胞在體內(nèi)選擇性分布于大血管周?chē)≒erivenous）、而在靜脈竇周?chē)浅Ｏ∩伲≒erisinusoidal）。譜系示蹤的結(jié)果顯示，Tcf21+細(xì)胞只占所有肝細(xì)狀細(xì)胞的10%，卻貢獻(xiàn)了大多數(shù)肝纖維過(guò)程中生成的成肌纖維細(xì)胞和HCC中生成的CAF。將Tgfbr2從Tcf21+細(xì)胞中條件性敲除，能夠阻斷肝纖維化的發(fā)生，并顯著抑制HCC的發(fā)展。因此，Tcf21+肝星狀細(xì)胞是肝成肌纖維細(xì)胞和CAF的主要細(xì)胞來(lái)源。

　　周波研究組致力于組織特異性間充質(zhì)細(xì)胞的分化命運(yùn)和功能異質(zhì)性的研究。這項(xiàng)工作反映了肝臟間充質(zhì)細(xì)胞群的異質(zhì)性，首次揭示大血管周?chē)母涡菭罴?xì)胞是負(fù)責(zé)生成肝成肌纖維細(xì)胞和CAF的主要星狀細(xì)胞亞群；同時(shí)，這項(xiàng)工作也首次在體內(nèi)將星狀細(xì)胞激活、肝纖維化和肝癌發(fā)生發(fā)展這三者橋聯(lián)在一起。 

　　王珊珊、唐新宇和林明輝是本文的共同第一作者，周波研究員是本項(xiàng)工作的通訊作者、上海中山醫(yī)院肝癌研究所的王珊珊和任正剛博士是共同通訊作者。該工作得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)項(xiàng)目、科技部干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)研究計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持。

　　文章鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33817801/

 Tcf21+星狀細(xì)胞在肝臟中的分布