2月8日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組和復(fù)旦大學(xué)陸路教授、孫藝華教授、謝幼華教授合作研究論文“Distinct mechanisms for TMPRSS2 expression explain organ-specific inhibition of SARS-CoV-2 infection by enzalutamide”。研究工作解析了性激素信號通路與新冠病毒感染藥物敏感性和器官特異性的分子機制。
新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的爆發(fā)導(dǎo)致了全球范圍的新冠病毒疫情大流行。前期的流行病學(xué)統(tǒng)計顯示男性的感染率和死亡率明顯高于女性，因此快速地尋找和開發(fā)抗病毒的藥物，并解析性別差異導(dǎo)致的易感性和致死性差異的分子機制，成為了亟待解決的重要問題。
體外的細胞實驗表明，絲氨酸蛋白酶TMPRSS2可以通過切割新冠病毒的刺突蛋白進而促進病毒入侵宿主細胞。在前列腺癌細胞中TMPRSS2的表達受到雄激素受體（AR）介導(dǎo)的信號通路調(diào)控，因此靶向抑制雄激素信號通路或者直接抑制TMPRSS2的活性都是潛在治療新冠病毒感染的重要研究方向。AR的靶向抑制劑恩雜魯胺可以抑制前列腺細胞中TMPRSS2的表達，而且恩雜魯胺已經(jīng)應(yīng)用于臨床上治療前列腺腫瘤患者，其具有安全性和藥物代謝動力學(xué)特征明確等優(yōu)點。但是，恩雜魯胺是否抑制TMPRSS2的表達進而發(fā)揮抑制新冠病毒的療效仍然不明。
為了探究以上問題，研究人員構(gòu)建了用于新冠病毒感染的多種小鼠模型、人源肺組織類器官、前列腺類器官等研究體系，并結(jié)合病理學(xué)、分子細胞生物學(xué)和生物信息學(xué)的技術(shù)手段，發(fā)現(xiàn)Tmprss2敲除小鼠肺部的病毒載量和病理損傷顯著少于野生型小鼠，并未表現(xiàn)出明顯的體重下降，在動物水平證實了TMPRSS2在介導(dǎo)新冠病毒入侵宿主細胞的重要作用。進一步利用多種細胞系、人源正常肺組織的類器官和小鼠模型，研究人員證實了雖然在前列腺細胞中，恩雜魯胺能夠通過下調(diào)TMPRSS2表達水平進而抑制新冠病毒的入侵，但是在肺的細胞中恩雜魯胺并不能調(diào)控TMPRSS2的表達，不具有抑制新冠病毒的療效。
為了進一步揭示恩雜魯胺在不同器官中療效差異的具體機制，研究人員利用ChIP-seq和ATAC-seq發(fā)現(xiàn)AR的信號通路活性具有器官特異性，在前列腺細胞中AR介導(dǎo)的信號通路可以調(diào)控TMPRSS2的表達，而在肺細胞中TMPRSS2的表達不受到AR介導(dǎo)的信號通路調(diào)控。通過分析43例正常肺組織的基因表達水平，研究人員也進一步證實了TMPRSS2和AR的表達水平并不具有顯著相關(guān)性，為恩雜魯胺不能抑制新冠病毒肺部感染提供了完整的分子機理。此外，通過分析雌激素相關(guān)的信號通路，研究人員進一步證實雌激素在肺中也不能調(diào)控TMPRSS2的表達，為雌激素相關(guān)的治療手段提供了一定的理論基礎(chǔ)。
該工作首次利用基因編輯小鼠證實了TMPRSS2在介導(dǎo)新冠病毒入侵宿主細胞中的重要作用，并且表明雄激素受體AR的活性具有器官特異性，因此AR的抑制劑恩雜魯胺并不能調(diào)控肺細胞中TMPRSS2的表達，不具有治療新冠病毒肺部感染的療效。此外，該工作揭示了研究激素受體器官特異性功能的重要性，并且為治療包括具有激素敏感性的傳染病和腫瘤在內(nèi)的疾病提供了一定的理論基礎(chǔ)。
分子細胞卓越中心高棟研究員為該論文的通訊作者，復(fù)旦大學(xué)陸路，孫藝華和謝幼華教授為共同通訊作者，分子細胞卓越中心博士生李飛、韓銘、戴鵬飛、何娟以及復(fù)旦大學(xué)徐巍、陶曉婷和吳楊為本文共同第一作者。該研究得到了分子細胞卓越中心季紅斌研究員，復(fù)旦大學(xué)王喬和姜世勃教授的大力支持。該工作得到中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委、科技部等經(jīng)費支持。
雄激素信號通路與新冠病毒感染藥物敏感性和器官特異性的分子機制
