12月8日，國際學術(shù)期刊Cell Reports發(fā)表中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）程新研究員、北京大學生命科學學院徐成冉教授、分子細胞卓越中心陳洛南研究員和上海長征醫(yī)院殷浩教授的合作研究成果“Large-scale Generation of Functional and Transplantable Hepatocytes and Cholangiocytes from Human Endoderm Stem Cells（基于人內(nèi)胚層干細胞大規(guī)模制備功能性和可移植性的肝細胞和膽管細胞）”。

　　肝臟由肝實質(zhì)細胞（hepatocytes）和膽管上皮細胞（cholangiocytes）等多種細胞構(gòu)成，其損傷及功能紊亂嚴重影響人類健康。全球每年終末期肝病死亡人數(shù)高達200萬。肝臟移植是目前治療終末期肝病的最有效手段，但其應(yīng)用嚴重受制于供體匱乏。體外再造肝臟組織/器官是解決供體來源的最佳途徑，但也受制于肝臟細胞的來源限制。此外，肝臟細胞的來源短缺以及肝組織體外模型的缺失也嚴重制約了藥物篩選及毒理研究。由于肝臟包含超過10¹¹的肝實質(zhì)細胞和約10¹⁰的膽管上皮細胞，上述應(yīng)用對肝臟細胞的來源、數(shù)量、純度、質(zhì)量及安全性等方面提出了很高要求。因此，建立高效的肝臟細胞體外規(guī)模制備及質(zhì)檢體系不僅是應(yīng)對這一挑戰(zhàn)的不二選擇，也成為當今轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的熱點和難點。

　　為了滿足肝病治療及體外藥物篩選等應(yīng)用對肝臟細胞在數(shù)量、質(zhì)量及安全性等方面的要求，程新研究團隊及其合作者建立了高效的基于人內(nèi)胚層干細胞系（hEnSCs）的體外規(guī)?；蜗蚍只w系，使規(guī)模制備高純度的肝母細胞、肝實質(zhì)細胞（E-heps）及膽管上皮細胞（E-chos）成為可能。研究者利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)深入解析了該體系各關(guān)鍵分化步驟的細胞群體，并與原代及其他來源的肝實質(zhì)細胞進行了系統(tǒng)的對比。功能實驗顯示E-heps和E-chos具有成體細胞的分泌、代謝及解毒功能；包囊化的E-heps經(jīng)移植后可挽救急性肝衰動物；E-chos在小鼠腎包囊下可形成膽管網(wǎng)絡(luò)。該研究為肝病治療及疾病模擬提供了先進的細胞規(guī)模制備及質(zhì)檢體系。

　　本研究建立的基于人內(nèi)胚層干細胞的規(guī)?；蜗蚍只到y(tǒng)為體外藥物篩選、肝病模擬、肝臟體外構(gòu)建以及肝病細胞治療等應(yīng)用奠定了技術(shù)及理論基礎(chǔ)。未來的研究方向?qū)⒕劢褂隗w系的優(yōu)化完善，包括尋找更優(yōu)的起始種子細胞類型（如雙潛能的肝干細胞系等）、進一步降低終末分化細胞的群體異質(zhì)性、進一步提高終末分化細胞體內(nèi)整合及再殖能力，進而探索利用體外制備的肝臟細胞構(gòu)建血管化和膽管化的肝組織以及肝病細胞治療的可行性。

　　該研究工作主要由分子細胞卓越中心程新組馮思思博士、吳佳穎博士、鄧小剛博士，陳洛南組邱偉林博士和北京大學徐成冉組楊李博士共同完成，程新研究員、徐成冉研究員、陳洛南研究員和殷浩教授為該論文的共同通訊作者，同時得到分子細胞卓越中心惠利健研究員和上海藥物研究所潘國宇研究員的指導和幫助。該研究獲國家重點研發(fā)計劃項目、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項和國家自然科學基金資助，以及動物平臺、細胞分析平臺和分子生物學平臺等的支持。

基于人內(nèi)胚層干細胞的規(guī)?；蜗蚍只到y(tǒng)