11月26日，國際學術期刊EMBO Journal在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)朱學良研究組的最新研究成果“Rabl2 GTP hydrolysis licenses BBSome-mediated export to fine-tune ciliary signaling”。該研究揭示了一個纖毛特異性的小GTP酶Rabl2對膜蛋白運出纖毛的重要調(diào)控作用。
纖毛(cilium)是一種在人體內(nèi)廣泛分布、突出于細胞表面的富含微管的毛發(fā)狀細胞器，不僅能通過擺動產(chǎn)生力，還能作為細胞的“天線”感知胞外的生物信號(如Hedgehog信號分子)、化學信號(如氣味分子)和物理信號(如光和機械力)。G蛋白偶聯(lián)受體等信號分子在纖毛中的定位和向外運輸與其信號通路的激活程度密切相關，而這些過程的異常會導致發(fā)育缺陷和多囊腎、多指/趾、智力低下、肥胖、心血管病和骨骼發(fā)育異常等遺傳疾病，統(tǒng)稱纖毛病。BBSome是由8個在-巴德-畢氏綜合征(Bardet-Biedl syndrome, BBS)中突變的蛋白質(zhì)組成的復合物。它通過結(jié)合鞭毛內(nèi)運輸(intraflagellar transport，IFT)復合物和纖毛內(nèi)的膜蛋白，介導膜信號分子的負向運輸并使其能隨分子馬達Dynein驅(qū)動的IFT列車(IFT train)穿越纖毛的屏障——轉(zhuǎn)接區(qū)(transition zone)。
盡管纖毛介導的信號通路具有重要的生物學功能，但其精細調(diào)控機制還不清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)，與之前報道的人類Rabl2不同，小鼠的Rabl2并不影響纖毛發(fā)生。而且，發(fā)現(xiàn)GTP結(jié)合形式的Rabl2與IFT復合物一起進入纖毛，并在IFT列車穿出轉(zhuǎn)接區(qū)的過程中造成BBSome及其膜蛋白“貨物”的脫落，導致它們在纖毛內(nèi)積累。只有當Rabl2將其GTP水解成GDP并因此從IFT復合物上解離后，BBSome及其貨物才能高效地穿出轉(zhuǎn)接區(qū)。缺乏Rabl2或表達不能水解GTP的突變體Rabl2Q80L均導致Hedgehog信號的異常，前者使小鼠表現(xiàn)出雄性不育、肥胖、多趾和視網(wǎng)膜退行性病變等表型，而后者導致新生鼠死亡和腎臟發(fā)育異常等表型。因此，Rabl2的這一開關功能精細地調(diào)控了纖毛介導的信號傳遞，保障了個體發(fā)育和自穩(wěn)態(tài)維持的正常。
中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心段世超博士、博士研究生李昊和張毅榮博士為該論文共同第一作者，鄢秀敏研究員和朱學良研究員為該論文共同通訊作者。該研究得到了分子細胞卓越中心李勁松研究員和博士研究生楊蘇明的大力協(xié)助。該研究得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金以及中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項的資助。該項研究得到分子細胞卓越中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺、分子生物學技術平臺的大力支持。
Rabl2調(diào)控膜蛋白轉(zhuǎn)運出纖毛的模式圖
