11月3日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)鄒衛(wèi)國研究組在國際學術期刊Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表題為 “Tendon-derived cathepsin K-expressing progenitor cells activate Hedgehog signaling to drive heterotopic ossification”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶K (cathepsin K, Ctsk)可以標記一群肌腱祖細胞，并且在該群細胞中特異性激活Hedgehog signaling可以引起自發(fā)性和漸進性肌腱異位骨化。
異位骨化是一種在肌肉、肌腱等軟組織形成異位骨的病理過程，主要由燒傷，骨折等創(chuàng)傷引起，另外一些罕見病如進行性骨化性肌炎(FOP)也可導致該過程。該疾病主要損害患者的運動功能，且目前沒有有效的防治措施。肌腱容易發(fā)生異位骨化是由于含有干/祖細胞。鑒定肌腱祖細胞和明確導致其異位骨化的信號通路對于該病的防治具有重要意義。
本研究在組織蛋白酶K陽性的細胞中條件性敲除Hedhog signaling的負調(diào)控因子Sufu，發(fā)現(xiàn)小鼠在關節(jié)周肌腱和跟腱等發(fā)生了自發(fā)性和漸進性的異位骨化。通過譜系示蹤等發(fā)現(xiàn)Ihh激活導致了Ctsk陽性肌腱細胞向成骨和軟骨細胞的分化，提示Ctsk可能標記肌腱祖細胞。
Scleraxis(Scx)是已知的肌腱細胞標志物，通過構建Ctsk-Cre;Rosa26-ai9;Scx-GFP 報告小鼠，發(fā)現(xiàn)肌腱來源Ctsk+Scx+細胞是一群高表達肌腱干細胞標志物，且具有最強的克隆形成能力和三向分化能力的肌腱祖細胞。敲除Ihh信號下游Gli1/2可以抑制該小鼠模型的異位骨化形成。該研究還發(fā)現(xiàn)利用Ihh信號抑制劑JQ1可以在體內(nèi)外減緩該模型的異位骨化形成。有意思的是，臨床上報道了關于Ihh信號上調(diào)引起肌腱異位骨化病例，該研究為異位骨化臨床疾病提供了疾病模型和潛在治療藥物。
此前，鄒衛(wèi)國研究組鑒定Ctsk可以標記骨膜來源成骨前體細胞(Han et al, JCI, 2019)。同期，康納爾大學醫(yī)學院Matthew B. Greenblatt研究組報道Ctsk標記骨膜干細胞(S Debnath et al, Nature, 2018)。
分子細胞卓越中心鄒衛(wèi)國研究員為本文通訊作者，鄒衛(wèi)國研究組博士生馮恒、邢文輝和韓玉嬌博士為本文共同第一作者。該研究得到了分子細胞卓越中心趙允研究員，浙江大學醫(yī)學院茵梓副教授、陳曉教授和歐陽宏偉教授，浙江省人民醫(yī)院畢擎主任，上海交通大學醫(yī)學院唐玉杰教授的大力支持。經(jīng)費支持來自中國科學院、國家自然科學基金委、國家科技部、等。該研究得到分子細胞卓越中心公共技術服務中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺和分子生物學技術平臺的大力支持。
