11月4日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)鄒衛(wèi)國研究組在國際學術期刊Science Advances 在線發(fā)表題為 Histone demethylase LSD1 is critical for endochondral ossification during bone fracture healing 的研究。該研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去甲基化酶LSD1通過調控維甲酸信號通路來影響骨折修復。
骨折(Fracture)指的是骨的連續(xù)性和結構遭到破壞。骨具有自愈能力，大多數(shù)骨折會慢慢愈合。然而，一部分骨折卻難以愈合。骨折延遲愈合發(fā)生率約為10%-15%。骨折作為世界性的健康問題，越來越受到人們的重視。隨著我國老齡化程度的加重，以骨質疏松為主引起的骨折概率不斷增加。探尋骨折修復的機制對于臨床治療至關重要。
骨折的過程主要包括三個時期：炎癥反應時期，軟骨痂形成期，硬骨痂形成和骨重塑期。在經歷了血腫和炎癥反應階段后，骨折的愈合將會通過兩條途徑進行修復：軟骨內成骨和膜內成骨。膜內成骨是直接形成骨的過程，它是由骨前體細胞直接分化成骨，不需要別的階段。軟骨內成骨則是由干細胞分化成軟骨細胞，而軟骨細胞則最終被成骨細胞替代的過程，其中Sox9是調控軟骨生成的重要轉錄因子。
孫軍等研究人員首先構建Prx1-Cre間充質干細胞中缺乏組蛋白去甲基化酶LSD1的條件性敲除小鼠(Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl小鼠)，發(fā)現(xiàn)其骨折愈合受損。進一步組織學分析發(fā)現(xiàn)其軟骨內成骨過程(軟骨痂形成)發(fā)生障礙。結合報告小鼠，流式細胞術等方法，研究人員分選了骨折后第4.5天的Prx1譜系的骨痂細胞并進行了RNA測序(RNA-seq)。發(fā)現(xiàn)LSD1缺失可通過Aldh1a2的表觀遺傳調節(jié)導致維甲酸信號通路上調，其中Aldh1a2編碼的ALDH1A2是一種合成維甲酸的限速酶。上調維甲酸信號通路抑制了軟骨分化關鍵轉錄因子Sox9的蛋白表達并抑制骨膜細胞的向軟骨細胞分化，從而抑制骨折愈合過程中的軟骨形成。維甲酸信號通路的抑制劑AGN193109可以部分恢復LSD1缺失的骨膜細胞的軟骨分化。腹腔注射AGN193109也可以促進Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl小鼠骨折的軟骨生成。結果表明組蛋白修飾酶LSD1是調控骨折修復過程中軟骨內成骨的關鍵因子，為臨床上骨折愈合困難提供啟示。
分子細胞卓越中心鄒衛(wèi)國研究員為本文通訊作者，鄒衛(wèi)國研究組的孫軍博士(現(xiàn)為康奈爾大學醫(yī)學院博后)和博士研究生馮恒為本文共同第一作者。該研究得到了康奈爾大學教授Matthew B. Greenblatt的大力支持。維甲酸的檢測得到了分子細胞卓越中心分子技術平臺李竑老師和吳萌老師以及上海營養(yǎng)與健康研究所的李紫老師、嚴正老師、褚茜老師的大力支持。經費支持來自中國科學院、國家自然科學基金委、國家科技部、國家杰出科學基金等。該研究得到分子細胞卓越中心公共技術服務中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺和分子生物學技術平臺的大力支持。
