10月20日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)張雷研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表題為“A regulation loop between YAP and NR4A1 balances cell proliferation and apoptosis”的研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵成員YAP和孤兒核受體NR4A1形成的負(fù)反饋環(huán)路能夠精確控制細(xì)胞增殖和凋亡的平衡，以調(diào)控器官大小和維持組織穩(wěn)態(tài)。
細(xì)胞所組成的組織器官是如何精確地控制其合適的大小以維持組織穩(wěn)態(tài)和生物體的正常功能?這個(gè)問(wèn)題是學(xué)術(shù)界最重要的問(wèn)題之一。Hippo信號(hào)通路是近二十年發(fā)現(xiàn)的維持器官大小和組織穩(wěn)態(tài)的重要信號(hào)通路。Hippo信號(hào)通路核心成員由上游的激酶復(fù)合物MST/SAV/LATS/MOB以及下游的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物YAP/TAZ-TEADs組成，YAP/TAZ-TEADs通過(guò)控制時(shí)間和空間特異性靶基因的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)。隨著對(duì)Hippo信號(hào)通路研究的不斷加深，其在細(xì)胞增殖、分化，以及在組織器官發(fā)育和損傷修復(fù)與再生過(guò)程中的重要功能被逐漸解析。Hippo信號(hào)通路的過(guò)度激活或者缺失都將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)異常以及組織器官穩(wěn)態(tài)失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致組織器官發(fā)育異常、再生受損或腫瘤發(fā)生等疾病。Hippo信號(hào)通路如何通過(guò)控制下游靶基因的表達(dá)以精確控制細(xì)胞增殖和凋亡的平衡從而維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)還并不清楚，尤其是Hippo信號(hào)通路如何調(diào)控細(xì)胞凋亡的問(wèn)題亟待深入研究。
研究人員通過(guò)構(gòu)建Hippo信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄組調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并結(jié)合生物信息學(xué)分析，最終找到了介導(dǎo)Hippo信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子-NR4A1。進(jìn)一步鑒定發(fā)現(xiàn)，NR4A1是YAP-TEADs轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的靶基因，YAP通過(guò)招募表觀遺傳復(fù)合物NuRD限制NR4A1的轉(zhuǎn)錄水平。此外，YAP還能夠通過(guò)AKT上調(diào)NR4A1的磷酸化水平并抑制其線粒體定位，從而抑制NR4A1的促凋亡功能。因此，在細(xì)胞和小鼠模型中，敲除NR4A1能夠逆轉(zhuǎn)YAP缺失引起的細(xì)胞凋亡和抗腫瘤活性。作為YAP的靶基因，NR4A1還能夠促進(jìn)YAP的泛素途徑降解，抑制YAP的促增殖和致癌功能，從而抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，利用小鼠部分肝臟切除的再生模型，發(fā)現(xiàn)YAP和NR4A1的相互調(diào)控精確地控制著肝臟再生過(guò)程中合適的尺寸大小。
總之，該研究發(fā)現(xiàn)YAP和NR4A1形成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路維持細(xì)胞的增殖與凋亡平衡，并在組織器官發(fā)育，再生和腫瘤抑制等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。
分子細(xì)胞卓越中心何伶利博士和博士生袁亮為本文共同第一作者，張雷研究員和張永龍副研究員為本文共同通訊作者，張雷研究組于文濤和孫洋為本研究做出了非常重要的貢獻(xiàn)。同時(shí)，該研究得到了廈門(mén)大學(xué)吳喬教授和陳航姿教授以及分子細(xì)胞卓越中心曾藝研究員和惠利健研究員的大力協(xié)助。該項(xiàng)目獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中科院和上海市的經(jīng)費(fèi)支持，以及分子細(xì)胞卓越中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)以及分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)等的技術(shù)支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31273-0
當(dāng)機(jī)體遭遇環(huán)境壓力導(dǎo)致肝臟損傷或者腫瘤起始時(shí)，YAP-TEADs通過(guò)招募NuRD復(fù)合物抑制NR4A1轉(zhuǎn)錄水平，同時(shí)，YAP還能夠激活A(yù)KT誘導(dǎo)NR4A1磷酸化并抑制其線粒體定位，以削弱NR4A1的促凋亡功能，促進(jìn)肝臟再生和腫瘤發(fā)生發(fā)展。而作為反饋調(diào)節(jié)，NR4A1通過(guò)促進(jìn)YAP降解來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生和保證肝臟再生的合適尺寸。因此，YAP和NR4A1形成的負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路維持細(xì)胞的增殖與凋亡平衡，并組織機(jī)體穩(wěn)態(tài)維持等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。
