10月23日，國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances 在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所)鄒衛(wèi)國和張雷研究組的最新合作成果“VGLL4 promotes osteoblast differentiation by antagonizing TEADs-inhibited RUNX2 transcription”。該研究揭示了Hippo信號通路成員VGLL4通過VGLL4-TEADs-RUNX2新的信號途徑調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育。

　　鎖骨顱骨發(fā)育不良(Cleidocranial dysplasia，CCD)是一種遺傳性骨骼發(fā)育不良的疾病，其特征是囟門閉合遲緩，鎖骨發(fā)育異常，身材矮小和骨骼發(fā)育不良。已有報道指出Runx2雜合子小鼠表現(xiàn)出與CCD相似的表型，在Runx2敲除小鼠中觀察到成骨細胞成熟缺陷和骨礦化障礙，在人CCD中也有多個Runx2基因突變，說明骨骼形成和骨骼重塑過程中準確調(diào)節(jié)RUNX2活性非常重要。研究RUNX2分子的調(diào)控機制有重要意義。

　　已有研究報道Hippo信號通路與骨骼發(fā)育以及退行性疾病密切相關(guān)。Hippo信號通路高度保守，在精確調(diào)控器官大小和組織穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。經(jīng)典Hippo信號通路中，VGLL4蛋白能夠與YAP競爭結(jié)合TEADs，從而調(diào)控多種細胞的增殖。但是VGLL4與TEADs在骨骼發(fā)育和骨骼穩(wěn)態(tài)中的功能尚不清楚。在此項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)VGLL4可以解除TEADs對于RUNX2的抑制，從而促進成骨細胞分化和骨骼發(fā)育。

　　VGLL4在成骨細胞分化進程中呈現(xiàn)出先上升后下降的趨勢，并在骨骼發(fā)育進程中表現(xiàn)出逐漸增加的趨勢，提示VGLL4在骨骼發(fā)育和骨穩(wěn)態(tài)中的重要功能。研究人員構(gòu)建了在間充質(zhì)干細胞和成骨前體細胞中敲除Vgll4的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠由于成骨細胞分化障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和鎖骨顱骨發(fā)育不良樣表型。進一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子TEADs與RUNX2相互作用并顯著抑制RUNX2的轉(zhuǎn)錄活性。VGLL4通過兩個Tondu(TDU)結(jié)構(gòu)域與TEADs競爭性結(jié)合RUNX2，從而解除TEADs的轉(zhuǎn)錄抑制作用。這項研究揭示了骨骼發(fā)育中新的信號通路：VGLL4-TEADs-RUNX2，首次揭示了骨骼系統(tǒng)中TEADs結(jié)合RUNX2并抑制RUNX2的轉(zhuǎn)錄活性，而VGLL4解離TEADs-RUNX2的相互作用。更重要的是，TEADs對于RUNX2的抑制不依賴于對YAP的調(diào)節(jié)，揭示了VGLL4與TEADs在經(jīng)典Hippo信號外新的功能。此研究發(fā)現(xiàn)VGLL4與TEADs在成骨細胞分化和骨骼發(fā)育中起著重要作用，為鎖骨顱骨發(fā)育不良和骨質(zhì)疏松癥的機理研究和治療提供新的見解和思路。

　　分子細胞卓越中心索金龍和豐雪是本文的共同第一作者，鄒衛(wèi)國、張雷和王作云是本文的共同通訊作者。該項研究得到分子細胞卓越中心動物實驗技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學(xué)技術(shù)平臺的大力支持。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院、上海市等的經(jīng)費支持。