8月18日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）許琛琦研究組與上海科技大學(xué)王皞鵬課題組以及復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院吳海濤課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Immunity上以封面文章的形式發(fā)表了題為“Chimeric Antigen Receptor Designed to Prevent Ubiquitination and Downregulation Showed Durable Antitumor Efficacy”（具有持久抗腫瘤效果的新型可循環(huán)嵌合型抗原受體）的研究論文，提出了一種新型的“可循環(huán)CAR”設(shè)計(jì)方案，顯著提高了CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)活性和抗腫瘤效果，為防止CAR-T治療后的腫瘤復(fù)發(fā)提供了新策略。

　　CAR-T療法是通過(guò)在患者自身T細(xì)胞上表達(dá)嵌合型抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR），使其能夠識(shí)別并殺傷癌癥細(xì)胞的一種腫瘤免疫療法。CAR-T療法已在多種惡性B淋巴腫瘤中展現(xiàn)出令人矚目的療效，并且兩款CAR-T產(chǎn)品于2017年成功獲批上市。然而作為一種新的療法，CAR-T治療也有其局限性。臨床數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)30%-50%經(jīng)CAR-T治療的病人會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的現(xiàn)象，并且大多數(shù)患者會(huì)在其治療后一年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。導(dǎo)致患者腫瘤復(fù)發(fā)的原因有多種，其中CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)持續(xù)活性（in vivo persistence），即CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)存活時(shí)間的長(zhǎng)短，是一個(gè)決定性的因素。在針對(duì)急性白血病以及慢性白血病的臨床研究中一致發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法的療效與CAR-T細(xì)胞在病人體內(nèi)的持續(xù)活性呈正相關(guān)性。因此，如何提高CAR-T細(xì)胞的持續(xù)活性成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。

　　在該項(xiàng)研究中，研究人員首次證明了CAR受體在結(jié)合腫瘤抗原后會(huì)發(fā)生泛素化修飾及溶酶體介導(dǎo)的CAR的降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞表面CAR受體水平顯著 下調(diào)。研究人員進(jìn)一步把CAR胞內(nèi)段的泛素化位點(diǎn)賴氨酸K突變?yōu)榫彼酭（CARKR），阻斷了CAR的泛素化修飾及溶酶體的降解，抑制了CAR的下調(diào)過(guò)程。改造后的CAR相較于傳統(tǒng)的CAR能夠賦予T細(xì)胞更強(qiáng)的抗腫瘤效果和持續(xù)活性。進(jìn)一步的機(jī)制性探索發(fā)現(xiàn)，改造后的CAR在T細(xì)胞中循環(huán)（recycling），并在激活后富集在胞內(nèi)內(nèi)體（endosome）中，其胞內(nèi)段4-1BB結(jié)構(gòu)域仍然結(jié)合著信號(hào)傳遞分子TRAF2，在胞內(nèi)執(zhí)行信號(hào)傳遞功能，因而增強(qiáng)了4-1BB下游信號(hào)，促進(jìn)了T細(xì)胞的代謝重編程（提高線粒體的生成及氧化磷酸化代謝）及中央型記憶T細(xì)胞的分化。研究團(tuán)隊(duì)將這種全新的設(shè)計(jì)命名為可循環(huán)CAR（Recyclable CAR）。這些結(jié)果為后續(xù)可循環(huán)CAR的臨床驗(yàn)證提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　在該項(xiàng)目中，上?？萍即髮W(xué)王皞鵬研究員、分子細(xì)胞卓越中心許琛琦研究員，以及復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院吳海濤教授為共同通訊作者。

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