6月4日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孟飛龍研究組的研究論文“REV7 is required for processing AID initiated DNA lesions in activated B cells”。該研究利用B細(xì)胞特異的Rev7基因敲除小鼠模型，剖析了REV7蛋白在B細(xì)胞抗體多樣化過程中的多種功能，發(fā)現(xiàn)REV7蛋白對于激活態(tài)B細(xì)胞的存活至關(guān)重要。
在B細(xì)胞發(fā)育的特定時(shí)期，抗體基因會(huì)發(fā)生程序性DNA損傷。B細(xì)胞在高效修復(fù)這種程序性DNA損傷的同時(shí)，仍需完成細(xì)胞增殖并執(zhí)行其免疫學(xué)功能。B細(xì)胞如何容忍各種DNA損傷，快速完成DNA復(fù)制、細(xì)胞增殖，目前尚未有明確的機(jī)制報(bào)道。REV7蛋白是一個(gè)多功能蛋白，它通過結(jié)合不同的蛋白質(zhì)在DNA復(fù)制、損傷應(yīng)答、細(xì)胞周期等生物學(xué)過程中發(fā)揮不同的功能。在該項(xiàng)研究中，研究人員全面地剖析REV7在抗體多樣化過程中的多種功能。首先，REV7蛋白與SHLD1/2/3形成Shieldin復(fù)合體，在DNA雙鏈斷裂應(yīng)答中抑制雙鏈DNA斷裂的切除，促進(jìn)了抗體類型轉(zhuǎn)換。其次，REV7蛋白與易錯(cuò)聚合酶REV1結(jié)合，促進(jìn)C到G的堿基顛換，引起抗體高頻突變中序列多樣化。最后，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)REV7蛋白是激活態(tài)B細(xì)胞的存活所必需的。在激活態(tài)B細(xì)胞中，AID靶向抗體基因脫氨產(chǎn)物U被糖苷酶UNG處理為脫堿基位點(diǎn)。這些脫堿基位點(diǎn)阻斷了DNA復(fù)制的正常進(jìn)行。REV7蛋白與REV3L組成的易錯(cuò)聚合酶Zeta，通過DNA跨損傷合成途徑順利復(fù)制脫堿基位點(diǎn)的DNA，從而保證激活態(tài)B細(xì)胞的存活。綜上所述，這一研究剖析了REV7在抗體類型多樣化中的多種作用，發(fā)現(xiàn)REV7在激活態(tài)B細(xì)胞中幫助細(xì)胞容忍AID造成的DNA損傷并完成細(xì)胞增殖等功能。
分子細(xì)胞卓越中心孟飛龍研究員為本文通訊作者。研究組博士研究生楊定鵬為本文第一作者。該研究得到了首都師范大學(xué)的蕭偉教授、南京醫(yī)科大學(xué)的王曉明教授、上海交通大學(xué)的葉菱秀教授、北京大學(xué)的胡家志教授、中山大學(xué)的董俊超教授、分子細(xì)胞卓越中心孫麗明研究員等的大力協(xié)助。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金等的經(jīng)費(fèi)支持，以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)和分子生物學(xué)平臺(tái)等的大力支持。
