近期，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）胡榮貴研究組、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李亦學研究組與中國科學院蘇州生物醫(yī)學工程與技術研究院高山研究組合作在National Science Review雜志上在線發(fā)表了題為“MKRN3 regulates the epigenetic switch of mammalian puberty via ubiquitination of MBD3”的研究成果，該研究闡述了哺乳動物下丘腦中泛素連接酶MKRN3通過泛素化修飾表觀遺傳學重要調控因子MBD3，影響MBD3與GNRH1啟動子區(qū)及TET2的結合，抑制GNRH1的基因表達水平，進而關閉青春期發(fā)育起始開關的表觀遺傳學機制。同時該研究也闡述了MKRN3突變導致家族性中樞性性早熟發(fā)病的分子機理。

 

        2005年，《科學》（Science）在慶祝成立125周年之際，提出了125個未解決的“大”科學問題來預測和推動下一世紀的活躍研究，其中就包括 “什么觸發(fā)了青春期? (what triggers puberty?)”。哺乳動物的青春期受下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG）軸的控制，且與年齡關系密切，在青春期發(fā)育起始時下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放會特異性增加。HPG軸的過早激活會導致中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP），它是一種常見的兒科神經系統(tǒng)疾病，全球范圍內發(fā)病率1/5000-1/10000，而CPP與多種成年后的疾病風險相關，包括多種類型的癌癥、肥胖癥、2型糖尿病、心血管疾病等。2013年Abreu等人的研究揭示約有30%家族性CPP（FCPP）存在MKRN3（Makorin3）基因的突變或缺失，且發(fā)現隨著青春發(fā)育的進行MKRN3的表達逐步減少。后續(xù)全球范圍內的許多研究者陸續(xù)證實了該項研究，但其突變導致CPP的具體分子機制一直未被系統(tǒng)的闡述。

 

        在該研究中，研究人員首先構建了Mkrn3敲除小鼠模型，并鑒定到類似于人CPP的癥狀。接著篩選到了MKRN3的新底物蛋白MBD3 (Methyl-CpG DNA Binding Protein 3)。研究發(fā)現，MBD3可以通過結合GNRH1的啟動子區(qū)及TET2蛋白分子，在表觀遺傳學水平協(xié)同促進GNRH1基因啟動子的去甲基化，而促進GNRH1的表達。MKRN3 可以通過泛素化修飾MBD3，同時既減弱MBD3與GNRH1啟動子區(qū)的結合，也不利于招募TET2從而使得GNRH1的甲基化程度提高，從而抑制GNRH1的表達，HPG軸也由此處于失活狀態(tài)，青春期發(fā)育也就無法啟動。而在CPP病人中，MKRN3的突變會使其E3連接酶活性減弱，導致GNRH1基因啟動子區(qū)的去甲基化程度大大增加， GNRH1的轉錄和HPG軸也被依次激活，青春期發(fā)育由此提前啟動。

 

        本研究由此揭示了泛素信號、表觀遺傳調控在下丘腦中交叉對話調控哺乳類動物個體發(fā)育中最重要的環(huán)節(jié)之一——青春期發(fā)育調控的新機制；也揭示闡明了人類中樞性性早熟疾病及其相關癥狀發(fā)生發(fā)展機理。

 

        分子細胞卓越中心博士后李傳銀、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院兒內科醫(yī)生陸文麗及中科院上海營養(yǎng)與健康研究所隸屬的中科院-馬普學會計算生物學伙伴研究所博士后楊力光為論文的共同第一作者。胡榮貴研究員、高山研究員及李亦學研究員為該論文的共同通訊作者。該項成果受到了國家自然科學基金委、科技部、中科院、上海市科委等的經費支持。該工作的數據收集還得到了分子細胞中心公共技術服務中心動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺和細胞分析技術平臺的支持。

 

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