7月19日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所楊巍維研究組的最新研究成果：“Macrophage-associated PGK1 phosphorylation promotes aerobic glycolysis and tumorigenesis”。該研究揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞中PGK1的磷酸化調(diào)控腫瘤細(xì)胞的糖酵解，從而促進(jìn)了多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)展。

 

        腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，主要由多種不同的細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞組成。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是浸潤(rùn)在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細(xì)胞。研究表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，但其是否能調(diào)控腫瘤細(xì)胞的代謝并不清楚。

 

        楊巍維組的最新研究表明，TAMs分泌白介素6（interleukin 6, IL6）作用于膠質(zhì)瘤細(xì)胞，促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDPK1）介導(dǎo)的PGK1第243位蘇氨酸（T243）的磷酸化。PGK1 T243磷酸化后改變了PGK1和底物的親和力從而促進(jìn)了PGK1糖酵解方向的活性，促進(jìn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的有氧糖酵解、細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。通過(guò)使用IL6中和抗體、抑制腫瘤細(xì)胞中PDPK1活性或者PGK1 T243磷酸化，可以抑制TAMs促進(jìn)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的有氧糖酵解、細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。

 

        通過(guò)對(duì)大量膠質(zhì)瘤病人樣本進(jìn)行免疫組化分析，研究人員發(fā)現(xiàn)PGK1 T243磷酸化與PDPK1活性、TAMs的浸潤(rùn)、IL6的表達(dá)密切相關(guān)；結(jié)合病人預(yù)后資料，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PGK1 T243磷酸化和膠質(zhì)瘤的等級(jí)成正相關(guān)，和膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后成負(fù)相關(guān)。

 

        該工作首次揭示了微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞可通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的新機(jī)制；建立了蛋白翻譯后修飾對(duì)代謝酶催化方向調(diào)控的新模式；提示了PGK1 T243磷酸化可作為指示膠質(zhì)瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物，并為膠質(zhì)瘤的治療提供了新策略，即抑制PGK1的磷酸化來(lái)切斷TAMs和腫瘤細(xì)胞之間的連接。

 

        楊巍維研究員和大連化物所李國(guó)輝研究員為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士研究生張亞娟、龍華醫(yī)院于觀貞教授和大連化物所楚慧郢博士為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究工作得到了中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略優(yōu)先研究項(xiàng)目資助。該研究數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細(xì)胞所公共技術(shù)服務(wù)中心分子平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。

 

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