3月1日，國際學術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所楊巍維研究組的最新研究成果：“Tyrosine phosphorylation activates 6-phosphogluconate dehydrogenase and promotes tumor growth and radiation resistance”。該研究揭示神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，表皮生長因子受體（EGFR）信號通路磷酸化并激活6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD），從而促進腫瘤生長和放療抵抗。

 

        神經(jīng)膠質(zhì)瘤是顱腦內(nèi)最為常見的原發(fā)性腫瘤，在原發(fā)性腫瘤中占比70%以上，其中，以多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）惡性程度最高。傳統(tǒng)的手術(shù)加放化療方案并不能顯著延長患者的生存期，其中位生存期只有14.6 個月。前人研究發(fā)現(xiàn)，大約40%的GBM腫瘤組織高表達EGFR，其中又有50%的腫瘤組織可以檢測到EGFR的持續(xù)激活突變EGFRVIII。EGFR在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展和放化療敏感性方面有著重要的作用。

 

        6PGD是參與糖酵解支路——磷酸戊糖途徑（PPP）第三步反應的酶，也是PPP的限速酶之一。磷酸戊糖途徑可以產(chǎn)生還原型輔酶II（NADPH）和5-磷酸核酮糖（Ru-5-P）。其中NADPH是細胞內(nèi)重要的還原劑，參與活性氧（ROS）的清除，促進DNA損傷的修復。Ru-5-P會進一步生成5-磷酸核糖，參與核苷酸的從頭合成與補救合成途徑，促進腫瘤細胞增值與DNA損傷的修復。

 

        楊巍維組的最新研究表明，EGFR可以通過酪氨酸蛋白激酶Fyn磷酸化6PGD 第481位酪氨酸（Y481）。6PGD Y481磷酸化后改變了6PGD和底物——氧化型輔酶II（NADP⁺）的親和力，增加了6PGD的酶活性，促進了PPP的代謝流、DNA合成、細胞增殖以及DNA損傷的修復。通過對大量膠質(zhì)瘤病人樣本進行免疫組織化學分析，研究人員發(fā)現(xiàn)6PGD Y481磷酸化與蛋白激酶Fyn的表達，以及病人預后和膠質(zhì)瘤分級均密切相關(guān)。該工作首次揭示了EGFR通過下游Fyn直接磷酸化并激活6PGD的活性調(diào)控新機制；提示了6PGD Y481可以作為指示膠質(zhì)瘤預后標志物，以及通過抑制6PGD Y481磷酸化來抑制膠質(zhì)瘤生長，并降低膠質(zhì)瘤放療抵抗的治療方案。

 

        楊巍維研究員為該論文的通訊作者。楊巍維組博士研究生劉瑞隆、溫州醫(yī)科大學李文峰副教授、新華醫(yī)院陶幫寶副教授，廣州大學王雄軍副教授為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到了中國國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略優(yōu)先研究項目資助。該研究數(shù)據(jù)收集工作得到生化與細胞所公共技術(shù)服務中心分子平臺，化學平臺和動物平臺的支持。

 

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