2月26日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組與上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究組的最新研究成果“Haloperidol bound D₂ dopamine receptor structure inspired the discovery of subtype selective ligands”。該研究通過(guò)解析多巴胺D₂受體與典型抗精神病藥物haloperidol復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特存在于此復(fù)合物結(jié)構(gòu)中的藥物結(jié)合口袋SEBP，進(jìn)一步研究確定了決定多巴胺D₂受體配體選擇性以及功能選擇性的F110^3.28關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，最后以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)得到了多巴胺D₂受體選擇性配體。選擇性配體的發(fā)掘不僅有助于研究多巴胺D₂受體在體內(nèi)以及疾病中的功能；而且在進(jìn)一步的相關(guān)疾病治療中，有助于避免傳統(tǒng)藥物脫靶而產(chǎn)生的副作用。

 

        G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類存在于細(xì)胞膜表面的包含七個(gè)跨膜區(qū)域的膜蛋白受體，是制藥行業(yè)中研究最深入的藥物靶標(biāo)，迄今為止，約有34％的美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物是通過(guò)它們起作用的。多巴胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，腦內(nèi)多巴胺受體被分為D₁類和D₂類，其中D₁類受體包括D₁和D₅亞型，D₂類受體包括D₂、D₃和D₄亞型。多巴胺D₂受體是神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)中公認(rèn)的重要藥物靶標(biāo)。盡管對(duì)多巴胺D₂受體的研究已持續(xù)進(jìn)行了30多年，但截止文章發(fā)表前，沒(méi)有真正的選擇性多巴胺D₂受體的配體可以作為研究受體功能的探針。主要原因之一是多巴胺D₂類受體D₂、D₃和D₄之間的配體結(jié)合口袋十分相似。

 

        在本項(xiàng)研究中，研究人員利用X-射線晶體衍射技術(shù)成功解析了多巴胺D₂受體與典型抗精神病藥物haloperidol復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。D₂/haloperidol晶體結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)區(qū)別于D₃和D₄受體的獨(dú)特藥物結(jié)合口袋--SEBP，其中，構(gòu)成SEBP的F110^3.28氨基酸位點(diǎn)不僅決定了多巴胺D₂受體的選擇性識(shí)別而且與多巴胺D₂受體的激活密切相關(guān)。與此同時(shí)，已有研究表明配體與受體結(jié)合的正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)OBP也與受體的激活密切相關(guān)。因而，配體與受體結(jié)合的SEBP口袋和OBP口袋共同決定了多巴胺D₂受體的激活，基于SEBP和OBP的結(jié)構(gòu)信息，兩個(gè)多巴胺D₂受體的選擇性配體O₄SE₆和O₈LE₆被設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)，它們僅對(duì)多巴胺D₂受體具有激活作用，是一類多巴胺D₂受體選擇性的激動(dòng)劑。本項(xiàng)工作的研究結(jié)果闡明了多巴胺D₂受體發(fā)揮選擇性的分子機(jī)制并以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向開(kāi)發(fā)出多巴胺D₂受體的選擇性配體，基于結(jié)構(gòu)與功能的篩選會(huì)加速選擇性配體的發(fā)現(xiàn)以區(qū)分目前仍是藥物靶標(biāo)的極其相似的受體。

 

        中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）碩士研究生樊魯玉與上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所博士后譚亮為本文共同第一作者，分子細(xì)胞中心汪勝研究員與上海科技大學(xué)iHuman研究所程建軍研究員為本文共同通訊作者，該項(xiàng)工作同時(shí)得到了蘇州大學(xué)羅智璞教授的大力幫忙。感謝日本大型同步輻射光源SPring-8 41XU線站、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究設(shè)施（上海）18U線站以及上海光源17U線站的工作人員在數(shù)據(jù)收集時(shí)提供的支持和幫助。該工作得到分子細(xì)胞中心化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。同時(shí)，該工作還得到中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、上海市科委等的經(jīng)費(fèi)支持。

 

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