9月12日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）劉小龍研究組的最新研究成果“TGF-β signaling controls Foxp3 methylation and T reg cell differentiation by modulating Uhrf1 activity”。該成果揭示了TGF-β信號通過表觀遺傳修飾調(diào)控調(diào)節(jié)性T細胞分化的分子機制。

 

       調(diào)節(jié)性T細胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫負調(diào)控作用的T細胞亞群。調(diào)節(jié)性T細胞能夠抑制機體對自身抗原、共生菌群產(chǎn)生的抗原、環(huán)境中的過敏原等多種抗原的過度免疫反應(yīng)。轉(zhuǎn)錄因子Foxp3被認為是調(diào)節(jié)性T細胞最重要的調(diào)控因子。TGF-β信號通路通過Smad蛋白在Foxp3的表達調(diào)控以及調(diào)節(jié)性T細胞抑制性功能發(fā)揮等方面發(fā)揮不可或缺的作用。表觀遺傳修飾，尤其是DNA甲基化修飾對Foxp3表達和調(diào)節(jié)性T細胞的分化、維持同樣是至關(guān)重要的。但是，目前為止還很少有報道研究TGF-β信號和表觀遺傳修飾是如何協(xié)同地參與對Foxp3表達以及調(diào)節(jié)性T細胞分化的調(diào)控。

 

        劉小龍研究組長期致力于表觀遺傳調(diào)控因子Uhrf1的功能研究，揭示了Uhrf1調(diào)控iNKT細胞分化和存活的分子機制（Cell Rep，2016），Uhrf1調(diào)控造血干細胞自我更新和分化的分子機制（PNAS，2016）。在此基礎(chǔ)上，這項研究揭示了Uhrf1在TGF-β信號通路調(diào)控下參與控制Foxp3的DNA甲基化以及調(diào)節(jié)性T細胞分化的分子機制。對抗原刺激前后的幼稚T細胞Uhrf1的mRNA及蛋白水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)Uhrf1在抗原刺激之后轉(zhuǎn)錄和蛋白表達水平明顯上調(diào)。在T細胞中特異性敲除Uhrf1后，對刺激后的T細胞進行轉(zhuǎn)錄組及全基因組甲基化分析，發(fā)現(xiàn)Uhrf1敲除后T細胞在抗原刺激后會上調(diào)Foxp3等多個調(diào)節(jié)性T細胞特異性基因的表達，同時伴隨著這些基因DNA的低甲基化狀態(tài)。機制研究發(fā)現(xiàn)，Uhrf1在T細胞受到抗原刺激進行細胞分裂的過程中，可以招募DNA甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt1維持Foxp3 DNA的甲基化狀態(tài)，避免調(diào)節(jié)性T細胞的過度分化。對野生型調(diào)節(jié)性T細胞的進一步研究發(fā)現(xiàn)，在受到TGF-β信號作用下Uhrf1的磷酸化水平會上調(diào)，Uhrf1蛋白會被限制在細胞質(zhì)內(nèi)無法發(fā)揮維持DNA甲基化的功能，進而降低Foxp3甲基化水平。磷酸化的Uhrf1會被泛素化修飾，最終通過泛素蛋白酶體途徑進行降解。綜上所述，該研究揭示了Uhrf1以表觀遺傳的形式調(diào)控Foxp3甲基化的作用機制；同時揭示了TGF-β信號對調(diào)節(jié)性T細胞分化調(diào)控的表觀遺傳修飾途徑。

 

        生化與細胞所博士生孫翔和崔玉為共同第一作者，劉小龍研究員為通訊作者。該項研究工作得到了生化與細胞所公共技術(shù)服務(wù)中心動物實驗技術(shù)平臺、細胞生物學(xué)平臺和分子生物學(xué)平臺的支持。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、中科院先導(dǎo)B項目的經(jīng)費支持。

 

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